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La prevalencia mundial varía entre 1/526.000 y 1/1.300.000 nacidos vivos.

En la forma de inicio neonatal de la deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa 1 (CPS1D, por sus siglas en inglés), los pacientes suelen presentar un aspecto saludable al nacer, comenzando a manifestar letargia y rechazo del alimento pocos días después. La hiperamonemia grave persiste y se manifiesta con vómitos, hipotermia, hipotonía, crisis epilépticas y coma, pudiendo ocasionar el fallecimiento. Con posterioridad al período neonatal, los pacientes pueden presentar síntomas clínicos a cualquier edad. Los factores de riesgo para la manifestación de la enfermedad incluyen factores de estrés catabólico, tales como el ayuno y las enfermedades intercurrentes. Las manifestaciones incluyen hiperamonemia con irritabilidad, letargia, cefalea, crisis epilépticas, confusión, evitación de los alimentos hiperproteicos, hipotonía axial y discapacidad cognitiva.

La CPS1D se debe a mutaciones en el gen CPS1 (2p), que codifica la carbamoil-fosfato sintetasa I (CPS1), una enzima localizada en la matriz mitocondrial de los hepatocitos y de las células epiteliales de la mucosa intestinal que controla la primera etapa del ciclo de la urea, en la que el amonio es convertido en carbamoil-fosfato. Las mutaciones en este gen provocan una interrupción del ciclo de la urea, impidiendo que el exceso de nitrógeno sea convertido en urea y excretado por la orina, lo que conduce a hiperamonemia.

El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos clínicos y los resultados de las pruebas de laboratorio. Los hallazgos bioquímicos incluyen hiperamonemia grave con unos niveles plasmáticos muy bajos de citrulina y arginina, niveles plasmáticos elevados de glutamina, un aumento de las transaminasas y unos niveles bajos o normales de ácido orótico en orina. Las pruebas de genética molecular confirman el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial incluye principalmente otros trastornos del ciclo de la urea y las acidurias orgánicas. El perfil aminoacídico permite diferenciar la CPS1D de la aciduria argininosuccínica, la citrulinemia tipo I y la deficiencia de arginasa, mientras que el ácido orótico en orina permite diferenciarla de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Otro diagnóstico diferencial descrito más recientemente es la encefalopatía hiperamonémica por deficiencia de anhidrasa carbónica VA.

El diagnóstico prenatal es posible en familias con una mutación conocida causante de la enfermedad en ambos alelos.

La CPS1D se transmite de forma autosómica recesiva, con un riesgo del 25% de heredar la enfermedad cuando ambos progenitores son portadores no afectos.

Los pacientes que se presentan con coma hiperamonémico deben ser tratados inmediatamente en un centro de atención terciaria donde se deberá reducir los niveles plasmáticos de amonio (mediante métodos de hemodiálisis o hemofiltración), implementar una terapia de eliminación de amonio, revertir el catabolismo (mediante infusiones de glucosa y lípidos), y poner especial atención en la reducción del riesgo de daño neurológico (vigilancia mediante EEG y tratamiento de las crisis epilépticas, de ser necesario). Se recomienda seguir una dieta baja en proteínas naturales de por vida suplementada con aminoácidos esenciales, citrulina y arginina según las necesidades, asociada a una terapia con agentes eliminadores de nitrógeno (benzoato sódico y/o fenilbutirato de sodio o de glicerol), así como un soporte nutricional adecuado con el fin de evitar el estrés catabólico. El trasplante hepático temprano en aquellos pacientes con CPS1D de inicio neonatal puede corregir las anomalías metabólicas, aunque no revierte las posibles complicaciones neurológicas. Se deberá evitar el ácido valproico.

El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad, aunque se considera desfavorable en pacientes con enfermedad neonatal temprana. El diagnóstico temprano y el comienzo inmediato del tratamiento óptimo mejoran el pronóstico. Los episodios de coma hiperamonémico de duración prolongada se asocian a un mal pronóstico neurológico.