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La prevalencia se estima entre 1/50.000 y 1/70.000 nacidos vivos. Se ha descrito más de 200 pacientes hasta la fecha, aunque parece probable que el MWS esté infradiagnosticado, particularmente en pacientes sin HSCR.

Las características faciales típicas del MWS incluyen una frente alta y prominente, cejas grandes y pobladas que se hacen mas pobres y se desflecan en su porcion medial, hipertelorismo, ojos grandes pero hundidos, lóbulos de las orejas grandes y elevados (horizontalizados) con una depresión central, nariz en silla de montar con la punta redondeada y prominente, columela prominente, boca abierta con el labio superior en forma de M, y mentón prominente , de forma triangular y puntiagudo. El aspecto del rostro se hace más pronunciado con la edad. La enfermedad de Hirschprung que puede estar asociada produce estreñimiento que persiste frecuentemente después de la cirugía. Por lo general, los pacientes tienen una discapacidad intelectual de moderada a grave. El habla está con frecuencia ausente o se reduce a unas pocas palabras, desarrollándose en torno a los 5-6 años. Las convulsiones son frecuentes y de diferentes tipos (ausencias, crisis tónico-clónicas generalizadas, convulsiones mioclónicas y focales). La mayoría de los afectados muestra una expresión feliz con sonrisa frecuente y una personalidad sociable. Otras alteraciones congénitas asociadas incluyen las anomalías cerebrales (agenesia del cuerpo calloso), cardiacas (persistencia del conducto arterioso, comunicación interventricular, estenosis pulmonar valvular; consulte estos términos), pulmonares (anillo vascular arterial, con o sin estenosis traqueal), genitourinarias (hipospadias, criptorquidismo, reflujo vesicoureteral e hidronefrosis), oculares (microftalmia) y musculoesqueléticas (pies planos, calcáneo valgos).

El MWS está causado por mutaciones o deleciones heterocigotas en el gen homeobox 2 ligador de E-box y que contiene un dedo de zinc, ZEB2, (2q22.3) previamente denominado ZFHX1B (SIP1). Hasta la fecha, se ha descrito más de 100 deleciones/mutaciones en pacientes con un fenotipo típico; por lo general se trata de deleciones del gen completo o mutaciones truncantes, sugiriendo que la haploinsuficiencia es el principal mecanismo patológico. Los estudios de análisis genotipo-fenotipo muestran que la configuración facial y el retraso en el desarrollo psicomotor son rasgos clínicos constantes, mientras que las malformaciones congénitas frecuentes y graves son variables. En un pequeño número de pacientes, mutaciones inusuales pueden conducir a un fenotipo atípico.

La configuración facial es particularmente importante para el diagnóstico clínico inicial y el análisis mutacional de ZEB2 proporciona el hallazgo inequívoco en todos los casos, incluso en ausencia de enfermedad de Hirschprung. Las malformaciones congénitas y las convulsiones requieren un estudio clínico temprano con la intervención de distintos especialistas (incluyendo neonatólogos y pediatras).

El diagnóstico diferencial incluye los síndromes de Pitt-Hopkins, megacolon de Goldberg-Shprintzen, Smith-Lemli-Opitz y Angelman (consulte estos términos).

El diagnóstico prenatal es posible para los embarazos posteriores de padres con un hijo afectado.

La mayoría de casos de MWS descritos hasta la fecha son esporádicos. Sin embargo, se ha descrito el mosaicismo germinal y se calcula que el riesgo de recurrencia es del 2%.

La enfermedad cardiaca congénita y la enfermedad de Hirschsprung pueden requerir intervención quirúrgica temprana durante los primeros días o meses de vida. Las convulsiones son comunes y requieren terapia estándar. Las anomalías genitourinarias pueden requerir cirugía en los primeros años de vida. El desarrollo psicomotor está retrasado en todos los pacientes, por lo que se debe empezar la rehabilitación (terapia física, psicomotriz y logopedia) tan pronto como sea posible. Las anomalías musculosequeléticas pueden requerir una intervención ortopédica.

La mortalidad y la morbilidad dependen de la presencia y de la gravedad de las anomalías congénitas. Se han descrito pacientes que alcanzan la edad adulta pero requieren asistencia en sus actividades de la vida diaria.