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Acidemia metilmalónica con homocistinuria
Definición de la enfermedad
Es un error congénito del metabolismo de la vitamina B12 (cobalamina) caracterizado por anemia megaloblástica, letargo, retraso del crecimiento y del desarrollo, discapacidad intelectual, y convulsiones. Existen 4 grupos de complementación por defectos de la cobalamina (cblC, cblD, cblF y cblJ), asociados a la acidemia metilmalónica - homocistinuria (acidemia metilmalónica con homocistinuria cblC, cblD, cblF y cblJ).
ORPHA:26
Nivel de clasificación: Trastorno- Sinónimos:
- Aciduria metilmalónica con homocistinuria
- Defecto combinado en la síntesis de adenosilcobalamina y metilcobalamina
- Prevalencia: Desconocido
- Herencia: Autosómica recesiva o Recesiva ligada al cromosoma X
- Edad de inicio o aparición: Cualquier edad
- CIE-10: E71.1
- OMIM: 277380 277400 277410 614857
- UMLS: C1848561
- MeSH: C537359
- GARD: 3579
- MedDRA: -
Resumen
Epidemiología
En base al programa de cribado neonatal en California, la incidencia anual en EEUU está estimada en 1/67.000 para la forma cblC, que es la forma más frecuente con más de 550 casos. Hasta la fecha, se han descrito 6 casos de cblD, 15 de cblF y 3 de cblJ.
Descripción clínica
Los pacientes con acidemia metilmalónica con homocistinuria, independientemente del tipo, presentan retraso del desarrollo, signos de anemia megaloblástica (palidez, fatiga, anorexia), letargo y convulsiones. Además, los pacientes con cblC presentan un deterioro neurológico agudo, deterioro de la retina, microcefalia, y graves anomalías cerebrales, incluyendo hidrocefalia, anomalías de la sustancia blanca y lesiones atípicas de los ganglios basales. Los pacientes con cblD presentan graves dificultades en el aprendizaje, trastornos del comportamiento, y anomalías en el movimiento y en la marcha; y los pacientes con cblF y cblJ presentan problemas alimentarios, hipotonía, estomatitis, dismorfismo del tercio medio facial, malformaciones cardíacas y erupciones cutáneas. Los pacientes que desarrollan síntomas tras la infancia pueden presenta ataxia, demencia o psicosis.
Etiología
La acidemia metilmalónica con homocistinuria está causada por anomalías en la síntesis de adenosilcobalamina (AdoCbl) y en la de metilcobalamina (MeCbl), originadas por defectos genéticos en los grupos complementarios cblC, D, F y J. cblC está causada por mutaciones en el gen MMACHC (1p36.3), cblD por mutaciones en MMADHC (2q23.2), cblF por mutaciones en LMBRD1 (6q13) y cblJ por mutaciones en ABCD4 (14q24).
Métodos diagnósticos
La enfermedad se sospecha midiendo los ácidos orgánicos y los aminoácidos, en particular la homocisteína plasmática total (tHcy). El diagnóstico se confirma mediante pruebas complementarias en cultivos de fibroblastos del paciente o identificando las mutaciones en los genes MMACHC, MMADHC, LMBRD1 o ABCD4.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye: deficiencia de vitamina B12 adquirida, aciduria metilmalónica sensible a vitamina B12, y homocistinuria sin aciduria metilmalónica (consulte estos términos). Es necesaria la combinación de aciduria metilmalónica, homocistinuria y niveles normales de cobalamina sérica para distinguir estos cuadros clínicos.
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal es posible midiendo el metilmalonato y la homocisteína en el fluido amniótico y en la orina materna en el segundo trimestre, y por análisis del metabolismo de la cobalamina en cultivo de células amnióticas. El diagnóstico molecular prenatal es posible si se conocen el gen afectado y las mutaciones en la familia. La terapia prenatal (tratamiento de la madre con hidroxicobalamina durante el embarazo) se ha descrito en dos casos con, aparentemente, buen resultado.
Consejo genético
Las 4 formas del trastorno se transmiten siguiendo un patrón autosómico recesivo. Debe ofrecerse asesoramiento genético a las familias afectadas.
Manejo y tratamiento
Los pacientes son tratados con inyecciones intramusculares de hidroxicobalamina, y betaína y ácido fólico por vía oral. Con el tratamiento es posible obtener un buen control metabólico y corregir los problemas hematológicos aunque la mayoría de pacientes siguen presentando signos de retraso motor y del lenguaje, discapacidad intelectual y hallazgos oftalmológicos anómalos. Son importantes un diagnóstico y un tratamiento precoces.
Pronóstico
El pronóstico es mejor en pacientes en los que la aparición de la enfermedad es tardía.
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