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Hasta la fecha, se han descrito menos de 60 casos en la literatura.

El síndrome de Marshall-Smith se consideró originalmente como un trastorno de sobrecrecimiento derivado de una maduración ósea acelerada. Está caracterizado por disostosis, con anomalías esqueléticas que incluyen cifoescoliosis progresiva, fallo del incremento ponderal postnatal, talla baja y osteopenia con fracturas. También se observa falanges anchas en forma de bala y manos y pies grandes. Los neonatos y los lactantes suelen manifestar dificultades de alimentación y obstrucción de las vías respiratorias superiores con distrés respiratorio debido a la glosoptosis, laringomalacia y/o estenosis de coanas. La mayoría de los pacientes fallece en el período neonatal o en la lactancia temprana a causa de la afectación respiratoria. Las infecciones respiratorias son frecuentes. Los pacientes que sobreviven a la lactancia también presentan retraso psicomotor, discapacidad intelectual de moderada a grave y trastornos de conducta, como ansiedad y movimientos estereotipados. La RM cerebral puede mostrar anomalías del cuerpo calloso, macrogiria, paquigiria, retraso de la mielinización, dilatación ventricular, hidrocefalia y leucomalacia periventricular. Los rasgos faciales característicos incluyen frente ancha, proptosis, esclerótica azul, hipoplasia mediofacial, nariz corta, puente nasal deprimido, narinas antevertidas y retrognatia. La alteración visual asociada puede ser el resultado de la hipoplasia del nervio óptico. El síndrome también puede ir acompañado de hipertricosis, hernia umbilical y anomalías cardiovasculares, endocrinas y del tejido conectivo. En un único caso, se describió el desarrollo de un tumor de Wilms concomitante; se desconoce si existe un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias.

El síndrome de Marshall-Smith está causado por variantes de novo en heterocigosis del gen NFIX (factor nuclear I X; 19p13.13). Las variantes de NFIX escapan a la degradación de ARNm mediada por secuencias sin sentido, resultando en proteínas con un extremo C-terminal anómalo (con un efecto dominante negativo). El gen NFIX actúa como factor de transcripción en la familia del factor nuclear I, y está implicado en los procesos de replicación, transducción de señales y transcripción, a través de unos mecanismos que, en la actualidad, no han sido completamente dilucidados.

El síndrome es clínicamente reconocible. El diagnóstico genético se establece mediante la identificación de una variante patogénica en heterocigosis del gen NFIX. La mayoría de las variantes identificadas se localizan en los exones 6-10 del gen.

El diagnóstico diferencial del síndrome de Marshall-Smith incluye el síndrome de Sotos, el síndrome de sobrecrecimiento de Malan, el síndrome de Weaver y los trastornos de fragilidad ósea. Los hallazgos radiológicos permiten distinguirlos en función de las características esqueléticas.

El diagnóstico prenatal es posible cuando la variante causal de la enfermedad ha sido identificada en la familia. La reciente implementación de la secuenciación prenatal del exoma completo podría permitir el diagnóstico molecular en el embarazo.

El síndrome de Marshall-Smith se hereda de forma autosómica dominante. Todas las variantes patogénicas conocidas han ocurrido de novo. En estos casos, el riesgo para los hermanos del probando, debido a un posible mosaicismo germinal, es muy bajo (<1%).

El manejo del síndrome de Marshall-Smith requiere un enfoque multidisciplinar por parte de un equipo médico especializado. Los pacientes precisan de un tratamiento sintomático para la obstrucción de las vías respiratorias, las infecciones respiratorias y las dificultades de alimentación, así como una terapia específica para la fragilidad ósea.

El pronóstico es desfavorable y la mayoría de los pacientes fallece en el período neonatal o en la lactancia temprana debido al compromiso respiratorio. En ausencia de éste, se ha descrito el caso de supervivencia prolongada de algunos pacientes.