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La prevalencia estimada al nacimiento es de 1/300.000 y 1/360.000 en Europa y Japón, respectivamente. En Australia, la prevalencia al nacimiento es mucho mayor (1/50.000-100.000), probablemente debido a un efecto fundador. El trastorno está ligado al cromosoma X, afectando, por lo tanto, principalmente a varones.

La enfermedad de Menkes (EM) debuta en el período neonatal. La mayoría de los pacientes nace a término y presenta medidas antropométricas normales. En ocasiones, se observa cefalohematomas y fracturas espontáneas al nacimiento. En el período neonatal temprano, los pacientes pueden presentar ictericia prolongada, hipotermia, hipoglucemia y dificultades de alimentación. También se ha descrito pectus excavatum y hernias umbilicales e inguinales. A menudo, el primer signo es un cabello inusualmente escaso y sin brillo, que se manifiesta en los 2 primeros meses de edad. Típicamente, el cabello aparece hipo-/despigmentado, similar a la lana de acero y es quebradizo, especialmente en las áreas del cuero cabelludo sometidas a fricción. Otros síntomas adicionales son fallo de medro, mala alimentación, vómitos y diarrea. Puede observarse piel pálida, prominencia frontal u occipital, micrognatia y mejillas llenas. Los pacientes desarrollan una disfunción motora progresiva y crisis epilépticas. La hipotonía muscular de los primeros años de vida es reemplazada por espasticidad y debilidad de las extremidades a edades más tardías. El curso clínico suele ser grave. Existen formas variables, siendo el síndrome del cuerno occipital (SCO) la forma más leve conocida, que además se presenta con exostosis óseas prominentes y divertículos vesicales.

La EM está causada por variantes patogénicas del gen ATP7A (Xq21.1) que codifica una proteína de membrana transportadora de cobre (polipéptido ATPasa alfa transportadora de Cu2+). Hasta la fecha, se han descrito alrededor de 300 variantes diferentes de este gen. No existe una correlación exacta entre las variantes y el curso clínico.

El diagnóstico inicial se basa en los hallazgos clínicos (cambios típicos del cabello asociados a hipotonía y retraso del desarrollo neuromotor) y está respaldado por la detección de niveles séricos reducidos de cobre y de ceruloplasmina. Sin embargo, en el período neonatal estos marcadores deben interpretarse con precaución, ya que estos niveles también son bajos en los neonatos sanos. En este período, el análisis de catecolaminas plasmáticas (relación de DOPA:dihidroxifenilglicol), indicativo de una deficiencia de dopamina beta-hidroxilasa, puede usarse como prueba diagnóstica si hay un diagnóstico clínico sugestivo de EM. Aunque sean inespecíficas, hay otras pruebas de laboratorio que resultan útiles para completar la evaluación clínica, incluyendo microscopía óptica (del cabello), estudios radiológicos (para detectar la osteoporosis generalizada, el ensanchamiento metafisario y los espolones en los huesos largos, reacción y engrosamiento perióstico diafisario y huesos wormianos en las suturas craneales) y arteriografía (tortuosidad arterial, especialmente de las arterias intracraneales). El diagnóstico definitivo se basa en pruebas genéticas.

El diagnóstico diferencial incluye el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome de Marfan, los síndromes de cutis laxa, los trastornos mitocondriales, la osteogénesis imperfecta y el maltrato infantil.

El diagnóstico prenatal es posible cuando la variante patogénica ha sido identificada previamente en la familia. En tal caso, se recomienda determinar el estado de portador de la madre antes del embarazo y del diagnóstico prenatal.

La transmisión es recesiva ligada al cromosoma X. Se debe ofrecer consejo genético a las parejas en las que la madre es portadora de una variante patogénica, informándoles de que el riesgo de que un feto masculino resulte afecto es del 50% en cada embarazo. En ocasiones, el feto femenino puede verse afectado (siendo heterocigoto), por lo que esta posibilidad también se debe considerar en la consulta de consejo genético. Del mismo modo, se ha descrito mosaicismo de la línea germinal y, aunque probablemente se trate un evento poco frecuente, también debe discutirse con las madres de casos únicos no portadoras.

El tratamiento es principalmente sintomático. La suplementación parenteral temprana con cobre-histidina puede modificar la progresión de la enfermedad y algunos síntomas al proporcionar cobre adicional a los tejidos y a las enzimas dependientes de cobre. La administración oral de cobre resulta ineficaz ya que queda retenido en el intestino.

El pronóstico es desfavorable y los pacientes suelen fallecer en la primera infancia. Sin embargo, una correcta atención médica y, posiblemente, la administración de cobre, pueden prolongar la esperanza de vida