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Hasta la fecha se han descrito más de 200 pacientes en la literatura sin predominio significativo de sexo.

Los síntomas suelen ser reconocibles al nacimiento. La gravedad varía mucho entre pacientes. La megalencefalia es su principal rasgo clínico (MEG: circunferencia occipitofrontal (COF) mayor o igual a 3 desviaciones estándar por encima de la media), que en ocasiones progresa a hidrocefalia, malformaciones del desarrollo cortical con polimicrogiria y malformación de Chiari. Las anomalías capilares cutáneas a menudo se encuentran diseminadas por las extremidades, palmas, plantas y tronco; suelen ser rosadas/rojizas, y se intensifican con el llanto y las emociones. Se observa dismorfia facial con mejillas llenas, prominencia frontal y nevo flamígero en la nariz y/o en el surco nasolabial y labio superior. Hay un retraso en la adquisición del habla e hitos motores. Los pacientes pueden presentar síntomas neurológicos, principalmente hipotonía neonatal y, con menor frecuencia, crisis comiciales. Manifestaciones clínicas adicionales incluyen: sobrecrecimiento prenatal, asimetría de las extremidades, laxitud articular, piel suave, tejido subcutáneo engrosado, denso, polidactilia postaxial y/o sindactilia de los dedos del pie 2º-3º y 3º-4º de las manos. Algunos pacientes desarrollan neoplasias (el riesgo de desarrollar tumores se estima en 2-3%). Existe un riesgo ligeramente incrementado de defectos cardíacos congénitos y anomalías del ritmo cardiaco. La COF en adultos oscila entre +2 y +10 desviaciones estándar por encima de la media.

Recientemente se han identificado mutaciones somáticas en el gen PIK3CA (3q26) en varios pacientes, con evidencia de mosaicismo postcigótico. Dos pacientes presentaron una variante patogénica de novo en línea germinal en PIK3CA. El gen PIK3CA codifica la subunidad catalítica alfa de la fosfatidilinositol-4,5-bifisfato 3-quinasa. Se han encontrado mutaciones en PIK3CA en varios síndromes benignos de sobrecrecimiento conocidos colectivamente como espectro de síndromes de sobrecrecimiento asociados a PIK3CA (PROS, por sus siglas en inglés). El espectro mutacional en pacientes pediátricos con el trastorno es más amplio que en otros trastornos de sobrecrecimiento asociados a PIK3CA.

El trastorno puede diagnosticarse en base a los hallazgos clínicos en pacientes con características clínicas clásicas de MEG o HMEG (hallazgo principal 1) asociado a hallazgos neurológicos de hipotonía, crisis epilépticas, discapacidad intelectual de leve a grave y malformaciones capilares típicas (hallazgo principal 2) con sobrecrecimiento somático focal o generalizado. Las mutaciones en mosaico en el gen PIK3CA fueron identificadas sobre todo con la llegada de los métodos de secuenciación masiva o de nueva generación (NGS), que facilitan la detección de variantes presentes en baja frecuencia. El nivel más bajo de mosaicismo se encuentra a menudo en el ADN sanguíneo, y el más elevado se observa en ADN obtenido a partir de saliva y fibroblastos. Se deberían analizar muestras de diversos tejidos y priorizar muestras distintas a las de sangre.

El diagnóstico diferencial incluye: hemimegalencefalia (HMEG), megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia post-axial-hidrocefalia (MPPH), los síndromes de Klippel-Trénaunay (SKT) y Beckwith-Wiedemann (SBW) y los trastornos de sobrecrecimiento asociados a PTEN

La ecografía prenatal muestra un marcado sobrecrecimiento fetal y macrocefalia progresiva en ausencia de hiperglucemia materna o hiperinsulinemia fetal, ventriculomegalia, hidrocefalia, prominencia frontal, polidactilia, asimetría de las extremidades, polihidramnios, hidrops fetal y derrame pleural.

Sería de esperar que el riesgo para los hermanos de un probando con mosaicismo somático para una variante patogénica de PIK3CA fuese el mismo que en la población general. Sin embargo, en teoría puede haber mosaicismo de bajo nivel en la línea germinal de un progenitor en el caso, muy infrecuente, de un niño con una variante patogénica en PIK3CAen línea germinal.

El manejo requiere de un abordaje multidisciplinar (incluyendo pediatra, neurólogo, oftalmólogo, cardiólogo, ortopeda, psiquiatra, otorrinolaringólogo y dermatólogo). Puede ser necesaria una intervención neuroquirúrgica en el caso de complicaciones neurológicas (hidrocefalia obstructiva, incremento de presión intracraneal, ectopia de la amígdala cerebelosa o malformación de Chiari, epilepsia en aquellos pacientes con HMEG). Se recomienda una vigilancia periódica (RM cerebral y ecografía renal para el cribado del tumor de Wilms durante los primeros 8 años de vida). No obstante, el riesgo de desarrollar tumores en esta enfermedad parece ser menor que en el SBW.

El pronóstico depende de la gravedad de los síntomas. Se ha descrito algún caso excepcional de muerte prematura debida a enfermedad cardíaca compleja y arritmia.