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La prevalencia no es conocida. Hasta la fecha, se han descrito unos 30 casos de cblE, unos 38 de cblG, y 5 casos de cblDv1.

La homocistinuria sin aciduria metilmalónica se manifiesta principalmente en la infancia temprana con retraso del crecimiento, anemia megaloblástica, retraso del desarrollo, hipotonía, convulsiones y atrofia cerebral con anomalías de la sustancia blanca. Algunos pacientes pueden presentar una expresión aguda en los primeros meses de vida, con vómitos, alimentación deficiente y letargo. Los pacientes desarrollan homocistinuria, hiperhomocisteinemia y, algunas veces, hipometioninemia. También se ha descrito para el trastorno cblE un fenotipo clínico suave y enfermedad de aparición tardía con ausencia de afectación neurológica. La presentación en la edad adulta con ataxia, demencia o psicosis se ha observado en cblG.

Estos trastornos están causados por un déficit funcional de la enzima citoplasmática metionina sintasa (MS), que cataliza la remetilación de la homocisteína para formar metionina. cblG está causada por mutaciones en el gen MTR (1q43), que codifica la MS, mientras que cblE está causada por mutaciones en el gen MTRR (5p15.3-15.2), que codifica la metionina sintasa reductasa, una proteína complementaria necesaria para mantener la unión MS-cobalamina en su forma activa. El trastorno cblDv1 ocasiona una disminución en la provisión de la coenzima cobalamina requrida para la actividad de la MS.

El diagnóstico se basa en la evidencia de niveles elevados de homocistina en orina, y de homocisteína u homocistina en plasma, y en la presencia de anemia megaloblástica. Los niveles de metionina en plasma son bajos con frecuencia. Las pruebas genéticas de complementación o la identificación de las mutaciones en los genes MTR, MTRR o MMADHC pueden confirmar el diagnóstico.

El diagnóstico diferencial incluye la esclerosis múltiple, en particular para la cblG. Las formas de homocistinuria sin aciduria metilmalónica pueden distinguirse en base a análisis de complementación en cultivos de células. A diferencia de los pacientes con homocistinuria clásica por déficit de cistationina sintasa, la metionina no es elevada.

El diagnóstico prenatal es posible identificando niveles elevados de homocisteína en el líquido amniótico o por estudios bioquímicos en cultivos de amniocitos. El análisis de mutaciones es posible si se han identificado las mutaciones causantes de la enfermedad en el caso índice. Se ha tratado con cobalamina a la madre de un feto afectado durante el embarazo, y parece que con éxito para prevenir el desarrollo de la enfermedad.

Los tres tipos de déficit de metilcobalamina se transmiten de forma autosómica recesiva.

El tratamiento consiste en inyecciones intramusculares diarias de 1 mg de hidroxicobalamina (OHCbl), reduciendo la frecuencia de las inyecciones con el tiempo a una dosis entre una y tres veces por semana. Unos pocos pacientes con cblG requieren un tratamiento adicional con folatos y betaína.

Con tratamiento, los parámetros bioquímicos se normalizan con rapidez y mejoran los síntomas clínicos de hipotonía, letargo y alteración de la sensibilidad en 24-48 horas. Los parámetros hematológicos también mejoran. La mejoría del estatus psicomotor es lenta y, con frecuencia, incompleta.