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La prevalencia estimada es de 1/3.000 nacidos vivos. La NF1 se ha descrito en muchos grupos étnicos y afecta a varones y mujeres por igual.

Los rasgos clínicos son muy variables, incluso dentro de la misma familia. La mayoría de pacientes presenta múltiples máculas de color café con leche (algunos al nacer y la mayoría antes del primer año). Las pecas intertriginosas aparecen a partir de los 5 años de edad y en adultos se desarrollan múltiples neurofibromas cutáneos y subcutáneos. En pacientes de edades más avanzadas, éstos continúan incrementando en número y tamaño, aunque no se malignizan. Los neurofibromas plexiformes (que crecen a lo largo del nervio y sus ramificaciones) pueden causar deformaciones, dolor, y problemas funcionales y, por lo general, están presentes al nacer y pueden malignizarse posteriormente. Las manifestaciones oculares incluyen los gliomas de la vía óptica y los hamartomas del iris (nódulos de Lisch). Los gliomas de la vía óptica normalmente se desarrollan antes de los 6 años de edad, y raramente progresan posteriormente. También pueden estar presentes la osteopenia, la osteoporosis, el sobrecrecimiento óseo, una estatura baja, la macrocefalia, la escoliosis, la displasia esquelética (de ala de esfenoides y vertebral) y la pseudoartrosis. Otros rasgos incluyen la hipertensión, la vasculopatía, los tumores intracraneales, el tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST; consulte este término) y, ocasionalmente, las convulsiones o la hidrocefalia. Por lo general, el desarrollo intelectual no está gravemente afectado pero son frecuentes los déficits cognitivos y las dificultades de aprendizaje (50%-75%). El riesgo global de desarrollar cáncer es más elevado que en la población general (riesgo de por vida de 10-12% para el MPNST, mayoritariamente entre los 20-40 años de edad; riesgo incrementado de cáncer de mama antes de los 50). Se han descrito formas familiares de NF1 espinales y segmentarias. El síndrome de Watson forma parte del espectro de la NF1. La neurofibromatosis-síndrome de Noonan es una variante de la NF1 en el 99% de los casos (consulte estos términos).

La NF1 está causada por mutaciones en el gen supresor de tumores neurofibromina 1 NF1 (17q11.2) y raramente por microdeleción 17q11 (sólo el 5%).

Se cuenta con un criterio diagnóstico formal en base al cual la presencia de dos o más de los siguientes signos son considerados diagnósticos: más de 5 máculas de color café con leche, 2 ó más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme, glioma óptico, pecas, 2 ó más nódulos de Lisch, displasias óseas específicas o familiares de primer grado afectados. Las imágenes de resonancia magnética pueden determinar la magnitud de los neurofibromas plexiformes. Se puede solicitar una prueba genética molecular pero, por lo habitual, no es necesario.

A menudo, el síndrome de Legius (consulte este término) es clínicamente indistinguible de la NF1 y se presenta en alrededor del 2% de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos de NF1. Sin embargo, hay un reducido número de individuos con NF1 que, al igual que los pacientes con síndrome de Legius, no desarrollan manifestaciones pigmentadas. Se deberá considerar el síndrome de deficiencia de reparación de errores de apareamiento. Otros diagnósticos diferenciales incluyen el síndrome de McCune-Albright, el síndrome de Noonan con lentiginosis y el síndrome de Proteus. La mayoría de casos de fibromatosis múltiple no-osificante son casos de NF1 (consulte estos términos).

En embarazos de riesgo, es posible realizar un diagnóstico genético prenatal y preimplantacional.

El modo de herencia es autosómico dominante. Uno de cada dos casos se produce por mutaciones de novo en NF1. La penetrancia es del 100% pero las manifestaciones de la enfermedad varían enormemente, dificultando el asesoramiento genético.

Las manifestaciones cardiovasculares, oculares, neurológicas y ortopédicas específicas deben ser tratadas por los correspondientes especialistas. Los neurofibromas cutáneos y subcutáneos pueden ser extirpados quirúrgicamente, mientras que los neurofibromas plexiformes son mucho más difíciles de tratar.

El pronóstico global es bueno pero va frecuentemente acompañado de una morbilidad significativa. El MPNST tiene, por lo general, un pronóstico desfavorable. Las neoplasias y la enfermedad vascular son las principales causas de deceso temprano.