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La prevalencia de la deficiencia de esfingomielinasa ácida (combinada con la enfermedad de Niemann-Pick (ENP) tipos A y B) al nacimiento se estima en 1/167.000-250.000 en Europa. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A (ENP-A) es más frecuente en la población judía Asquenazí, en la que la tasa al nacimiento se ha estimado en 1/33.000.

El primer síntoma de la ENP-A es la hepatoesplenomegalia, que suele manifestarse en los primeros meses de vida. Otros hallazgos no neurológicos incluyen problemas de alimentación, retraso del crecimiento, trastornos digestivos (como estreñimiento, diarrea y vómitos), infecciones respiratorias recurrentes, niveles persistentemente elevados de transaminasas e irritabilidad. Las primeras manifestaciones neurológicas incluyen hipotonía muscular, debilidad y dificultades de alimentación. Los lactantes afectos presentan una disminución del crecimiento lineal y de la ganancia ponderal. A los 6 meses de edad, el retraso del desarrollo global se hace evidente y se observa una regresión de los hitos del desarrollo. A medida que avanza la edad, la pérdida de la función motora y el deterioro cognitivo se traducen en un debilitamiento progresivo. La clásica mancha rojo-cereza en la mácula retiniana acaba por manifestarse en todos los niños afectos después de los 6 meses de edad. La enfermedad pulmonar intersticial provoca infecciones respiratorias frecuentes y, a menudo, insuficiencia respiratoria. La osteoporosis es frecuente, presumiblemente debido a la infiltración y a la malnutrición.

La ENP-A está causada por mutaciones del gen de la esfingomielina fosfodiesterasa 1 (SMPD1) (locus 11p15.4), que conducen a una disminución de la actividad de la esfingomielinasa ácida (ASM), lo que provoca un acúmulo lisosomal de esfingomielina (SM) y un incremento secundario de las concentraciones de colesterol y otros lípidos.

El diagnóstico de la ENP-A se establece en base a la detección de variantes patogénicas bialélicas del gen SMPD1 y/o de la actividad enzimática residual de la esfingomielinasa ácida (en linfocitos de sangre periférica, cultivo de fibroblastos dérmicos o en muestras de gota de sangre seca en papel (DBS; por sus siglas en inglés)). La forma desacilada de la esfingomielina (lyso-SPM) está incrementada en la ENP-A y puede medirse en el plasma y en DBS. La histología muestra un acúmulo de lípidos en el citoplasma de los macrófagos (células espumosas) en aspirados de médula ósea.

Los diagnósticos diferenciales son otras enfermedades de almacenamiento lisosomal como la enfermedad de Gaucher, la gangliosidosis GM1 y GM2, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, la deficiencia de lipasa ácida lisosomal, las neoplasias hematológicas y la enfermedad hepática primaria (como hígado graso, autoinmune, relacionada con la hepatitis B crónica o cirrosis criptogénica).

El diagnóstico prenatal para los embarazos de mayor riesgo es posible mediante pruebas de actividad de la enzima ASM o mediante el análisis del ADN cuando las dos variantes patogénicas de SMPD1 han sido previamente identificadas en la familia.

La ENP-A se hereda de forma autosómica recesiva. Debe ofrecerse consejo genético a las parejas de riesgo informándoles de que la probabilidad de tener un hijo afecto es del 25% en cada embarazo.

En la actualidad, sólo se dispone de tratamiento sintomático para los pacientes con la ENP-A. El manejo óptimo de la enfermedad incluye a un equipo interprofesional integrado por gastroenterólogos, endocrinólogos, neurólogos y genetistas. Además, la atención familiar, los cuidados de enfermería y el apoyo social forman parte integral del mismo.

El curso clínico se caracteriza por un breve período de desarrollo normal seguido de un curso neurodegenerativo grave y fallecimiento en los primeros 5 años de vida.