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La prevalencia media de la atrofia muscular espinal (AME) proximal se estima en 1/12.000, de los cuales aproximadamente el 60% corresponde al tipo 1.

La enfermedad debuta antes de los 6 meses de edad. La debilidad muscular afecta predominantemente a la parte proximal de las extremidades de forma grave y simétrica, aunque a menudo progresa hasta afectar a la extremidad completa. El llanto es débil. Son frecuentes la escasa capacidad de succión y los trastornos de deglución, lo que provoca dificultades para alimentarse. Los reflejos tendinosos profundos están ausentes. Los pacientes presentan respiración paradójica, tórax en campana y desarrollan insuficiencia respiratoria. Pueden presentarse contracturas leves (de las rodillas y, más raramente, de los codos) y escoliosis. Clásicamente, los pacientes no podían lograr la sedestación independiente, pero esto ha cambiado con la disponibilidad de nuevos tratamientos.

La enfermedad es el resultado de la degeneración y pérdida de las motoneuronas inferiores de la médula espinal y de los núcleos del tronco encefálico. Las mutaciones/deleciones en homocigosis del gen SMN1 (5q12.2-q13.3) son responsables de la enfermedad. El gen SMN1 codifica la proteína de supervivencia de motoneuronas (SMN), que participa en vías críticas relacionadas con el procesamiento y el transporte del ARN, y se cree que las motoneuronas son especialmente vulnerables a las deficiencias en estos procesos. Los genes modificadores incluyen el SMN2 (5q13.2), una copia centromérica homóloga del SMN1, y el NAIP (5q13.1), que codifica la proteína inhibidora de la apoptosis neuronal. El número de copias de SMN2 está inversamente relacionado con la gravedad de la enfermedad.

El diagnóstico se sugiere clínicamente en base a la debilidad muscular y la hipotonía con preservación de los músculos faciales, la pérdida de reflejos, el patrón respiratorio típico con predominio de los movimientos diafragmáticos en comparación con los débiles movimientos intercostales, y el temblor. El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas de deleción/mutación del gen SMN1 y, a ser posible, la detección del número de copias de SMN2. En pacientes con la presentación típica, la biopsia muscular y la electromiografía son innecesarias.

El diagnóstico diferencial incluye las otras formas de atrofia muscular espinal de inicio en la infancia (atrofia muscular espinal ligada al cromosoma X de inicio infantil y atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria tipo 1), las distrofias musculares congénitas, las miopatías congénitas, los síndromes miasténicos congénitos, algunos trastornos mitocondriales de inicio temprano y los trastornos del metabolismo de los carbohidratos (enfermedad de almacenamiento de glucógeno por deficiencia de maltasa ácida).

El diagnóstico prenatal es posible mediante el análisis molecular en amniocitos o en muestras de vellosidades coriónicas.

La forma de herencia es autosómica recesiva, por lo que el riesgo de transmisión a la descendencia es del 25% cuando ambos progenitores son portadores no afectos. Sin embargo, alrededor del 2% de los casos está causado por mutaciones de novo. Debe ofrecerse consejo genético a las familias afectas.

El tratamiento sintomático es multidisciplinar y tiene como objetivo mejorar la calidad de vida. Incluye asistencia respiratoria (ventilación no invasiva y desobstrucción de las vías respiratorias), fisioterapia, gastrostomía y tratamiento antibiótico en caso de infección pulmonar. El nusinersen, un oligonucleótido antisentido, ha sido aprobado y está disponible para el tratamiento de todos los tipos de AME en Europa y en Estados Unidos. Los ensayos clínicos y los datos reales a nivel mundial han demostrado que reduce la mortalidad y mejora la función motora en los pacientes de tipo 1, con un número de pacientes que logra la sedestación independiente. Los mejores resultados se observan tras una intervención temprana y en pacientes presintomáticos. Recientemente, también ha concluido con éxito un ensayo clínico con risdiplam, una pequeña molécula comercializada en Estados Unidos y autorizada para uso compasivo en Europa. También se ha aprobado en EE.UU. y en Europa el uso de onasemnogene abeparvovec, con un enfoque diferente basado en la terapia génica. Los resultados de los ensayos clínicos en pacientes jóvenes también muestran una tasa muy alta de supervivencia más allá de los dos años y una mejora de la función motora. Se está recopilando datos reales a nivel mundial en pacientes de edad más avanzada, pero aún no están disponibles públicamente.

El pronóstico es generalmente desfavorable; la mayoría de los pacientes fallece en los dos primeros años de vida debido a la insuficiencia respiratoria. Cada vez se dispone de más datos sobre el pronóstico a largo plazo de pacientes en tratamiento con nusinersen y con otros fármacos, que sugieren una supervivencia a más largo plazo.