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La TC es una enfermedad hereditaria que se manifiesta típicamente en los primeros meses de vida. Los pacientes presentan uno o más de los signos siguientes: pérdida de peso, retraso de crecimiento, diarrea, vómitos, letargo, irritabilidad, palidez, úlceras de las membranas mucosas orales y retraso del desarrollo. También se puede observar mioclonía, disminución de los reflejos de las extremidades inferiores y marcha de puntillas. En el primer año de vida se registran además infecciones graves (como infección por Pneumocystis carinii, meningitis neumocócica, infección por Escherichia coli, infección de las vías urinarias, septicemia por Salmonella, meningitis aséptica y gastroenteritis). En casos raros la enfermedad puede ser asintomática. En un caso se ha descrito ictus metabólico y neuropatía periférica.

La TC está causada por mutaciones en el gen TCN2 (22q12.2), que codifica para la transcobalamina, un transportador de la cobalamina (vitamina B12). La cobalamina tiene una función importante en el metabolismo de la homocisteína y del ácido metilmalónico como cofactor de los enzimas metionina-sintasa y metilmalonil CoA-mutasa, respectivamente. La metionina-sintasa ayuda a mantener la concentración de metionina y su derivado, la S-adenosilmetionina, que es necesario para la síntesis de neurotransmisores y la metilación de DNA, RNA, lípidos y proteínas. También evita la acumulación de homocisteína.

El diagnóstico de TC incluye datos analíticos que pongan de manifiesto una pancitopenia (o una anemia megaloblástica aislada o una anemia combinada con leucopenia) y la acumulación de homocisteína y ácido metilmalónico. La concentración de metionina puede estar reducida. Normalmente, la concentración de cobalamina sérica no es baja (la mayoría de cobalamina circulante está unida a la haptocorrina). Se observa una reducción de la capacidad de unión de B12 insaturada (los análisis se deben llevar a cabo antes de empezar el tratamiento con vitamina B12) y de la concentración de holo-TC. El diagnóstico se confirma por cuantificación de la transcobalamina total en suero o plasma o por análisis genético de TCN2. El diagnóstico postnatal se puede obtener mediante cribado del suero del neonato por espectroscopía de masas en tándem para detectar la presencia de carnitinas C3 derivadas del ácido metilmalónico.

El diagnóstico diferencial incluye los trastornos hereditarios de la absorción intestinal de cobalamina (enfermedad de Gräsbeck-Imerslund y deficiencia congénita del factor intrínseco); los trastornos congénitos del metabolismo celular de la cobalamina, en concreto las formas resultantes de la homocistinuria y la aciduria metilmalónica combinadas (cblC, cblD, cblF, cblJ y cblX); y la anemia perniciosa (ver estos términos).

El diagnóstico prenatal se realiza por análisis genético de TCN2 o por incubación de amniocitos en un medio de cultivo sin ninguna fuente exógena de transcobalamina, complementado con cobalamina marcada radioactivamente, seguida de la medición de cobalamina unida a transcobalamina.

Es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva. Se debe ofrecer asesoramiento genético a las parejas de riesgo (en las que ambos individuos son portadores de una mutación causante de la enfermedad) para informarles de que tienen un 25 % de posibilidades de tener un hijo afectado.

El tratamiento de la TC consiste en el mantenimiento de una concentración muy alta de cobalamina sérica (1.000-10.000 pg/ml) mediante administración intramuscular de hidroxocobalamina. El tratamiento oral o el tratamiento con cianocobalamina en lugar de hidroxocobalamina se relacionan con peores resultados terapéuticos. Se recomienda la administración de hidroxocobalamina IM al menos una vez a la semana, con seguimiento de los parámetros bioquímicos y hematológicos para asegurar que el tratamiento es eficaz. También se recomienda el seguimiento en la edad adulta de los niños asintomáticos que siguen teniendo una excreción anómala de metabolitos.

La TC es una enfermedad grave, potencialmente mortal y de evolución rápida. El tratamiento, si se inicia pronto, es muy eficaz y revierte las manifestaciones clínicas y hematológicas de la enfermedad. Si no se trata se puede desarrollar una inmunodeficiencia (hipogammaglobulinemia acusada con ausencia de producción de anticuerpos específicos tras la estimulación antigénica) y problemas neurológicos (discapacidad intelectual grave, ataxia y déficit piramidal).