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La incidencia al nacimiento es de 1/100.000 en la mayoría de regiones geográficas, si bien es más común en algunas de ellas, especialmente en Québec, Canadá.

La HT1 es clínicamente heterogénea. Los síntomas pueden comenzar durante los primeros meses (tipo agudo), en la segunda mitad del primer año (tipo sub-agudo) o en los años siguientes hasta la edad adulta (tipo crónico). En el tipo agudo, predominan las manifestaciones de insuficiencia hepática (diátesis hemorrágica, hipoglucemia, ascitis, etc.) con sepsis frecuente y rápido deterioro. La enfermedad tubular proximal leve suele estar presente. El tipo sub-agudo manifiesta un cuadro clínico similar pero menos grave que, por lo general, presenta hepatomegalia o raquitismo hipofosfatémico (debido a una disfunción tubular). La enfermedad intercurrente puede precipitar la crisis hepática. El tipo crónico se presenta con hepatomegalia secundaria a cirrosis y con frecuencia tubulopatía, lo que provoca raquitismo e insuficiencia renal. Las crisis neurológicas son síntomas de presentación infrecuentes; sin embargo, pueden complicar cualquiera de los tipos de la enfermedad cuando no se tratan. Las crisis se asemejan a las de la porfiria intermitente aguda, que se manifiesta con parestesias dolorosas (causando que los pacientes asuman una postura opistotónica, automutilación), signos autonómicos (hipertensión, taquicardia, íleo) y descompensación respiratoria. Todos los individuos afectados tienen un riesgo elevado de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) secundario a cirrosis.

La deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa, FAH (15q23-q25) da como resultado la acumulación de fumaril- y maleil- acetoacetato causantes de daño hepatorrenal. La acumulación de sus derivados (succinil-acetona (SA) y succinil-acetoacetato (SAA)) conduce a la acumulación de delta-aminolevulinato (δ-ALA), dando como resultado la inhibición de la síntesis de porfobilinógeno y crisis similares a porfiria.

Por lo general, las funciones sintéticas del hígado están gravemente afectadas por la coagulopatía e hipoalbuminemia. Los niveles elevados de SA en gotas de sangre seca, plasma u orina son patognomónicos. Otras anomalías incluyen α-fetoproteína elevada (especialmente en lactantes con enfermedad aguda), aumento de los niveles plasmáticos de tirosina, fenilalanina y metionina, aumento de la excreción urinaria de δ-ALA y características de la tubulopatía de Fanconi. Habitualmente, la confirmación del diagnóstico se produce por análisis de mutaciones.

El diagnóstico metabólico diferencial incluye la galactosemia clásica, la intolerancia hereditaria a la fructosa y la deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa, la enfermedad de Wilson y algunos trastornos mitocondriales (ver estos términos).

El diagnóstico prenatal es factible, mediante el análisis de mutaciones en muestras de vellosidades coriónicas (CVS), si se conocen las mutaciones causales en la familia o, alternativamente, mediante un análisis de FAH en CVS o en amniocitos y determinación de los niveles de SA en líquido amniótico. El cribado neonatal está disponible en muchos países.

La HT1 es un trastorno autosómico recesivo con un riesgo familiar del 25% de recurrencia.

Tan pronto como se confirme el diagnóstico (o incluso ante una fuerte sospecha), se deberá iniciar la administración de nitisinona (NTBC) por vía oral en dosis de 1-2 mg/kg una vez al día junto con un tratamiento de urgencia para la insuficiencia hepática aguda de ser necesario. Además, se debería introducir una dieta restringida en proteínas en paralelo. Los afectados deberán ser derivados a un centro especializado para el tratamiento a largo plazo. También se deberá considerar el trasplante de hígado en lactantes con enfermedad aguda (si la función hepática no responde a la nitisinona en el plazo de una semana) y en caso de sospecha o diagnóstico de CHC o inobservancia o falta de disponibilidad de tratamiento médico.

El tratamiento con nitisinona, en combinación con una dieta baja en proteínas permite a la mayoría de los afectados sobrevivir con buena salud. El pronóstico está dominado por el riesgo de CHC.