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Puede ocurrir esporádicamente o como una enfermedad hereditaria. Hasta la fecha se han descrito menos de 30 familias con eritermalgia primaria familiar en la literatura.

Clínicamente, se caracteriza por episodios de enrojecimiento y congestión simétrica, vasodilatación y dolor urente tanto en los pies como en las pantorrillas provocados por el ejercicio, por la posición de pie prolongada y por la exposición al calor, que generalmente obliga a los pacientes a no usar calcetines o zapatos cerrados incluso en invierno y a buscar alivio sumergiendo los pies en agua helada.

El gen causante de la eritermalgia autosómica dominante, SCN9a, se encuentra en el cromosoma 2q. SCN9a es un gen de 26 exones que codifica la subunidad alfa Nav1.7 del canal de sodio voltaje-dependiente. Este canal se encuentra principalmente en los ganglios de la raíz dorsal y en las neuronas de los ganglios simpáticos. Todas las mutaciones detectadas hasta el momento son sin sentido y conducen a una ganancia de función al reducir el umbral de activación de Nav1.7, lo que resulta en hiperexcitabilidad de las neuronas de señalización del dolor.

El diagnóstico molecular se basa en la secuenciación de todos los exones codificantes de SCN9a. Todas las mutaciones detectadas son mutaciones privadas (es decir, todas las familias tienen sus propias mutaciones únicas). Los criterios de diagnóstico clínico son: crisis de enrojecimiento y congestión local y vasodilatación con aumento de la temperatura local de la piel y dolor urente; una distribución bilateral y simétrica de los síntomas; aparición y agravamiento de los síntomas en respuesta a la ansiedad, el ejercicio y el calor; alivio proporcionado por el frío, reposo y elevación de las extremidades afectadas; ausencia de una enfermedad primaria o asociada; y trastorno refractario al tratamiento.

El diagnóstico diferencial incluye la eritromelalgia y la eritermalgia secundaria. En la eritromelalgia, el dolor urente y enrojecimiento suelen distribuirse unilateral o asimétricamente con afectación preferencial de uno o más dedos de los pies, la planta del antepié o la punta de los dedos. El recuento plaquetario está sistemáticamente elevado > 400 x 10 9/L y la aspirina alivia los síntomas. La eritermalgia secundaria es adquirida, en la mayoría de los casos se desarrolla a una edad más avanzada y está invariablemente relacionada con el uso de medicamentos o una enfermedad subyacente (vasculitis, neuropatía). A diferencia de la eritromelalgia, el recuento plaquetario, tanto en la eritermalgia primaria hereditaria como en la secundaria, es normal.

En casos familiares, el trastorno se hereda como un rasgo autosómico dominante. El consejo genético debe adaptarse en base a los antecedentes familiares del paciente y se debe informar a los padres afectos del 50% de riesgo de recurrencia.

La terapia analgésica para el dolor neuropático es problemática. Sin embargo, los canales de sodio voltaje-dependientes son objetivos potenciales para los anestésicos locales (lidocaína), los antiarrítmicos sistémicos (mexiletina) y los fármacos anticonvulsivantes como la fenitoína. En varios pacientes, la mexiletina oral (600 mg diarios) mejoró rápidamente los síntomas, lo que sugiere que el bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes es una opción terapéutica válida.

El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad. En casos graves, el dolor urente conduce a una necesidad urgente de enfriar las extremidades afectadas. Como consecuencia, la piel de las extremidades (principalmente de los pies) puede macerarse provocando fisuras e infecciones cutáneas y, posiblemente, una sepsis potencialmente mortal. La amputación puede ser necesaria en caso de infecciones recurrentes. El dolor urente muy intenso puede tener importantes consecuencias psicológicas y causar depresión.