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La prévalence exacte n'est pas connue. Plus de 300 cas ont été décrits dans la littérature.

Les trois signes cardinaux du syndrome sont une ectrodactylie et une syndactylie des mains et des pieds, une fente labiale avec ou sans fente palatine (pouvant entraîner des troubles du langage) et des anomalies dans diverses structures ectodermiques comme la peau (hypopigmentation, peau sèche, hyperkératose, atrophie cutanée), les cheveux (cheveux et sourcils fins et épars), les dents (petites, absentes ou dysplasiques), les ongles (dystrophie) et les glandes exocrines (réduction/absence de glandes sudoripares, sébacées, salivaires). Le syndrome présente une grande variabilité clinique intra- et interfamiliale : la présence simultanée des trois signes cardinaux n'est pas obligatoire et chacun d'eux peut être exprimé à des degrés variables de sévérité. D'autres signes cliniques peuvent être associés comme des anomalies du système urogénital (agénésie rénale,atrésie uréthrale, hydronéphrose), une surdité de transmission ou de perception, une atrésie des choanes, une hypoplasie des glandes mammaires, des anomalies oculaires (imperforation des canaux lacrymaux, photophobie,ulcérations cornéennes, kératite, entropion), des anomalies endocriniennes (hypoplasie thymique,hypopituitarisme, déficit en hormone de croissance), et plus rarement, un retard du développement psychomoteur et un lymphome malin. Il n'y a pas de déficit intellectuel.

Dans plus de 90% des cas, le syndrome EEC est dû à des mutations faux-sens du gène TP63 (3q27) codant pour le facteur de transcription TP63, essentiel au développement de l'ectoderme et des membres. Ces cas correspondent au syndrome EEC classique (type 3) et semblent montrer un certain degré de corrélation génotype-phénotype. Les autres cas correspondent au syndrome EEC de type 1 dont le gène est localisé en 7q21 et qui peut associer des caractéristiques cliniques comme des malformations du pavillon de l'oreille, de l'oreille moyenne et interne. Le syndrome EEC est une maladie autosomique dominante avec une pénétrance incomplète (93-98%) et une expressivité variable.

Le diagnostic repose sur l'examen clinique, les radiographies des membres et des mâchoires et, selon les signes associées, sur l'échographie rénale, l'examen ophtalmologique ou sur une biopsie cutanée. Le test génétique confirme le diagnostic.

Le diagnostic prénatal se base sur l'échographie au second trimestre de grossesse qui peut révéler les anomalies structurelles. L'analyse moléculaire (biopsie du trophoblaste, amniocentèse) aide à confirmer le diagnostic chez les familles chez lesquelles la mutation responsable de la maladie a déjà été identifiée.

Le conseil génétique doit être proposé aux familles affectées les informant du risque de 50% qu'une personne atteinte a de transmettre la mutation. En raison du mosaïcisme germinal, les parents sains d'un enfant atteint ont un risque de 4% d'avoir un autre enfant atteint.

La prise en charge est multidisciplinaire et nécessite une évaluation par des chirurgiens orthopédistes, plastiques et dentaires, des ophtalmologistes, des dermatologues et des orthophonistes. La chirurgie corrige les anomalies oro-faciales et améliore la fonction et l'apparence des membres. Les soins ophtalmologiques (larmes artificielles en cas de sécheresse des yeux) aident à prévenir des complications telles qu'une cataracte et des cicatrices cornéennes. L'exposition à la chaleur et l'exercice doivent être évités en cas d'hypohidrose.

Le pronostic est bon : les patients ont une espérance de vie quasi normale. L'hypohidrose entraîne des complications pouvant compromettre le pronostic vital telles que des convulsions, un coma et éventuellement un décès lorsqu'elle n'est pas bien prise en charge.