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La prévalence est inconnue mais 50 cas environ sont recensés dans la littérature à ce jour.

Le spectre clinique est vaste : il va de la triade complète du syndrome cerveau-poumon-thyroïde (50%) au syndrome cerveau-thyroïde (30%) ou à la CFB (13%) qui est l'expression la plus atténuée du syndrome ; de plus, la sévérité des symptômes varie considérablement au sein même des familles qui ont la même mutation. La forme thyroïdienne du syndrome peut être manifeste ou, le plus souvent, révélée par une hypothyroïdie subclinique avec hyperthyrotropinémie à la naissance ou chez le nourrisson et l'enfant en bas âge ; une corrélation significative entre l'élévation de l'hormone thyréostimulante (TSH), souvent discrète, et la morphologie de la thyroïde a été décrite dans 46 cas: normale (55%) avec hémi-agénésie ou hypoplasie (35%) et avec athyréose (10%). La forme pulmonaire du syndrome se manifeste en général par un SDR du nourrisson évoquant un déficit congénital en protéines du surfactant ; l'évolution vers une pneumopathie interstitielle chronique est possible dans certains cas; des infections pulmonaires récidivantes légères ou sévères peuvent révéler la maladie dans d'autres cas. La forme neurologique du syndrome se manifeste dans la première année de vie par une hypotonie avec retard psychomoteur évoluant vers la chorée entre 1 et 5 ans ; la présence d'une CFB non progressive après l'âge de 5 ans est le signe le plus fréquent et spécifique du syndrome. D'autres signes peuvent être associés (oligodontie, microcéphalie, déficit intellectuel, retard de croissance, retard staturo-pondéral, dysmorphie, hypoparathyroïdie et malabsorption) mais ils ne sont pas classiques : ils n'ont été rapportés que dans des cas avec délétions étendues du chromosome 14 comportant le gène NKX2-1. Un déficit intellectuel léger peut être présent.

Le syndrome cerveau-poumon-thyroïde est dû à des mutations du gène du facteur 1 de transcription de la thyroïde (NKX2-1/TITF1; 14q13.3).

Le diagnostic du syndrome repose davantage sur le dépistage néonatal de l'hypothyroïdie congénitale que sur le tableau clinique d'une HC patente (troubles de l'alimentation, ictère prolongé ou fontanelles larges) ; le dépistage de l'HC est systématique dans beaucoup de pays et sa découverte évoque des mutations de NKX2-1 devant des troubles neurologiques ou respiratoires associés. Le diagnostic de la chorée est clinique ; une IRM cérébrale peut révéler des malformations dans environ 20% des cas (dysgénésie des ganglions de la base ou atrophie cérébrale). L'analyse moléculaire confirme le diagnostic de syndrome cerveau-poumon-thyroïde en montrant des mutations du gène NKX2-1.

Les diagnostics différentiels sont les autres formes d'HC, les autres causes de SDR du nourrisson, les formes génétiques de déficit en protéines du surfactant et les autres causes de chorée.

Le syndrome cerveau-poumon-thyroïde est de transmission autosomique dominante et le conseil génétique aux familles est essentiel dans ce contexte à cause de sa morbidité à long terme.

Le traitement de l'HC repose sur la substitution hormonale à vie selon les recommandations internationales (lévothyroxine à dose d'attaque de 10 à 15 g/kg/jour). Le traitement d'une HC compensée (hyperthyrotropinémie) doit être envisagé le plus tôt possible. En cas de SDR, une ventilation mécanique peut être nécessaire pendant plusieurs semaines. Le traitement de la CFB n'est pas codifié.

Le pronostic varie considérablement selon la sévérité des symptômes. La CFB est cause de diverses morbidités tout au long de la vie. L'atteinte pulmonaire, quand elle est présente, peut être une cause de mortalité dans certains cas.