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L'âge d'apparition des symptômes varie généralement entre la petite enfance et l'enfance, mais dans des cas exceptionnels la maladie peut se manifester à la fin de l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Le phénotype clinique est variable, environ la moitié des individus affectés présentent un retard global du développement qui se manifeste généralement dans la petite enfance. L'atteinte cérébelleuse se manifeste souvent par un tremblement d'intention, une dysmétrie, l'absence de poursuite oculaire lisse et un nystagmus dans le regard et, de façon plus inconstante, une ataxie de la marche et une limitation du regard vertical. Les signes d'atteinte de la voie pyramidale, généralement absents chez les jeunes enfants, peuvent se développer lentement chez les patients plus âgés. Seuls quelques patients présentent des troubles extrapyramidaux assez prononcés, typiquement la dystonie. Les patients deviennent généralement dépendants du fauteuil roulant à partir de la fin de la première décennie de vie, bien que la moitié d'entre eux se déplacent de manière autonome à l'âge adulte. Les aptitudes cognitives peuvent être normales ou osciller entre les difficultés d'apprentissage ou une déficience intellectuelle légère à modérée (la plus fréquente), et se détériorent lentement au cours de la deuxième décennie. Le langage expressif et la déglutition sont présents jusqu'à un âge avancé, mais se détériorent avec le temps. Les anomalies dentaires se traduisent par un retard d'éruption des dents, des anomalies dans l'ordre d'éruption des dents, une éruption des dents temporaires, une hypodontie, et, moins souvent, par des dents néonatales. Un retard de puberté ou une aménorrhée primaire sont fréquents. La plupart des patients présentent une forte myopie ; les individus plus âgés connaissent une atrophie du nerf optique. Environ la moitié des patients présentent une petite taille et, dans certains cas, un déficit en hormone de croissance. Chez quelques patients, on observe une hypothyroïdie centrale. L'imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) met en évidence une hypomyélinisation, ainsi qu'une hypointensité en T2 de la radiation optique, du bras postérieur de la capsule interne, du thalamus antérolatéral et du noyau denté.

Les mutations identifiées concernent les gènes codant pour les sous-unités POLR3 (ARN polymérase III), POLR3A, POLR3B et POLR1C. La POLR3 est une enzyme responsable de la transcription de petits ARN non codants spécifiques impliqués dans la régulation de la transcription, du traitement et de la traduction de l'ARN. Selon l'hypothèse avancée, ces mutations entraîneraient une transcription et une production anormale de protéines importantes pour le développement de la myéline dans le système nerveux central. Malgré le chevauchement des gènes causaux, aucune corrélation génotype-phénotype n'a été identifiée.

Le diagnostic est suspecté face au tableau clinique et la mise en évidence des caractéristiques de l'hypomyélinisation à l'IRM cérébrale. Des tests sanguins permettant de mesurer les niveaux d'hormones thyroïdiennes, de croissance et de poussée de croissance pubertaire peuvent s'avérer utiles. Un test génétique vient confirmer le diagnostic.

Le diagnostic différentiel vise à écarter d'autres leucodystrophies hypomyélinisantes, surtout en l'absence d'anomalies dentaires typiques.

Le diagnostic génétique prénatal est possible lorsque les mutations causales ont été préalablement identifiées dans une famille atteinte.

La maladie se transmet sur un mode autosomique récessif et un conseil génétique doit être proposé aux familles concernées. Lorsque les deux parents sont des porteurs non affectés, le risque de transmission de la maladie est de 25 %. Les variants pathogènes POLR3A correspondraient davantage à un début plus précoce de la maladie, à un déclin neurologique plus rapide et à une espérance de vie plus courte par rapport aux variants pathogènes POLR3B.

La prise en charge et le traitement nécessitent une approche multidisciplinaire et personnalisée. Un suivi régulier par un endocrinologue est nécessaire. La décision de traiter une déficience en hormone sexuelle et en hormone de croissance sera prise, le cas échéant, au cas par cas. Des dispositifs d'aide à la marche et une physiothérapie peuvent être nécessaires pour préserver la fonction motrice. Une bonne hygiène et un suivi dentaire sont recommandés pour préserver les dents. Chez la plupart des patients, notamment ceux porteurs de mutations POLR3B, un suivi ophtalmologique régulier est également nécessaire en raison de la progression de la myopie.

Le pronostic dépend principalement de la sévérité de la maladie. Dans les cas les plus sévères, les personnes atteintes ne parviennent pas à marcher de manière autonome et présentent une déficience intellectuelle légère à modérée.