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Le syndrome touche 1 personne sur 500 000. Les patients sont plus souvent des hommes (68-72% des cas) et des adolescents (81% des patients). La maladie débute en médiane autour de 15 ans (écart 4-82 ans).

Le premier épisode est déclenché par une infection chez 72% des patients. Les patients souffrent en moyenne de 7 à 19 épisodes d'une durée moyenne de 10-13 jours, et rechutent en moyenne tous les 3 mois et demi. Un tiers des patients ont des épisodes d'une durée supérieure à 1 mois. La fréquence des épisodes est plus élevée chez les patients dont le syndrome débute dans l'enfance. Pendant les épisodes, tous les patients souffrent d'une hypersomnie (avec des périodes de sommeil de 15 à 21 h chaque jour), de troubles cognitifs (apathie, confusion mentale, ralentissement psychomoteur, amnésie), et de déréalisation (l'impression d'être « comme dans un rêve » et d'avoir des sensations altérées). Moins souvent, les patients présentent une mégaphagie (66% d'entre eux), une désinhibition sexuelle (53% des patients, surtout les garçons), de l'anxiété, des compulsions, des troubles de l'humeur (53% des patients, plus souvent les filles). Le sommeil, la vigilance diurne, l'humeur et le comportement alimentaire sont normaux entre les épisodes. La durée médiane de la maladie est de 8 à 14 ans. Elle tend à être plus longue chez les hommes, chez les patients avec désinhibition sexuelle, et quand la maladie débute après l'âge de 20 ans.

Les problèmes périnataux et de développement dans la petite enfance sont plus fréquents chez les patients avec SKL que dans la population générale. Il existe des cas familiaux : 5% des familles comportent 2 cas de SKL ou plus, qui ont les mêmes symptômes que les cas sporadiques. Une association entre SKL et le génotype HLA-DQ2, identifiée dans une petite série, n'a pas été retrouvée dans plusieurs larges séries de cas. Il n'y a pas plus d'antécédents familiaux de maladies psychiatriques chez les patients avec SKL que dans la population générale. Dans 10% des cas, le SKL survient au cours de maladies inflammatoires, génétiques, vasculaires ou paranéoplasiques variées. Dans ces cas secondaires, les patients sont plus âgés, ont des épisodes plus longs et plus sévères, mais leurs symptômes, leur réponse aux traitements et la durée de leur maladie sont similaires aux cas primaires.

L'IRM cérébrale, le liquide céphalorachidien et les marqueurs inflammatoires sériques ne montrent pas d'anomalie particulière. Un ralentissement de l'activité EEG est noté chez 70% des patients pendant les épisodes, sans activité épileptique associée. La structure du sommeil en enregistrement varie d'un excès franc de sommeil à un hypoéveil avec une efficacité de sommeil réduite. Par contre, l'imagerie fonctionnelle cérébrale (scintigraphie ou PET scan) montre fréquemment une hypoperfusion ou un hypométabolisme, principalement au niveau du thalamus, de l'hypothalamus et des régions associatives temporales et frontales, surtout si les images sont comparées pendant et en dehors des épisodes. Il y a un hypométabolisme marqué à la jonction temporo-occipitale en épisode, qui corrèle avec l'intensité de la déréalisation et qui persiste en période asymptomatique.

Le syndrome doit surtout être différencié de l'épilepsie, de la migraine avec aura et du trouble bipolaire.

La prévention des épisodes est surtout basée sur le traitement par lithium, combiné à un sommeil régulier, ainsi que l'évitement de l'alcool et des infections. Le traitement par lithium stoppe complètement la maladie chez 37% des patients (alors qu'elle ne s'arrête spontanément, au début, que chez 3,4% des patients) et réduit la fréquence ou la durée des épisodes chez 46% des autres patients. On propose généralement ce traitement quand les épisodes sont fréquents, longs, ou très sévères (par ex : avec délire). Les patients qui ont des épisodes peu fréquents (par ex : 1/an) peuvent ne rien prendre. Les antiépileptiques (valproate, carbamazepine, lamotrigine) ont des effets moins clairs. Pendant les épisodes, les patients se sentent bien mieux quand ils restent à la maison, sous la supervision des parents, à moins que des symptômes psychotiques ou dépressifs sévères ne nécessitent qu'ils soient hospitalisés. Les stimulants de l'éveil ne sont pas efficaces. Les bolus de corticoïdes intraveineux aident à stopper les longs épisodes chez 40% des patients.

La maladie est souvent de bon pronostic : les épisodes deviennent, au fil du temps, moins fréquents et moins intenses chez la plupart des patients. Le syndrome disparait classiquement autour de 30-35 ans. Pendant les périodes asymptomatiques, 20 à 30% des patients ont de légères difficultés d'attention ou de mémoire. Des troubles psychiatriques émergent ou persistent en dehors des épisodes chez une minorité de patients.