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Environ 70 cas ont été décrites dans la littérature.

Le syndrome se manifeste à la naissance par une macrosomie, une hernie ombilicale et une craniosynostose qui va d'une configuration en trèfle à une affection prédominante de la crête métopique jusqu'à une asymétrie crânio-faciale. Les anomalies crâniennes peuvent entraîner une augmentation de la pression intracrânienne, des difficultés d'articulation, des otites moyennes fréquentes et une perte auditive consécutive. Les anomalies typiques des doigts incluent la brachydactylie, la syndactylie cutanée, la polydactylie préaxiale des orteils et la polydactylie postaxiale des mains avec des pouces larges et des phalanges moyennes absentes. Les traits caractéristiques du visage peuvent inclure une arête nasale plate avec des plis épicanthaux, des fentes palpébrales inclinées vers le bas, des anomalies de la cornée, des oreilles malformées orientées vers l'arrière et des maxillaires et une mandibule hypoplasiques. Les malformations cardiaques congénitales sont fréquentes et peuvent inclure une communication interventriculaire, un canal artériel persistant, une sténose pulmonaire, une tétralogie de Fallot et une transposition des gros vaisseaux. La déficience intellectuelle est fréquente (elle touche de 63 à 75 % des cas). Les anomalies génitales fréquentes, affectant les hommes, sont l'hypogonadisme et la cryptorchidie. Une dentition primaire est habituelle, les dents sont courtes, de petite taille et très espacées, apparaissant sous forme de petits bourgeons usés jusqu'aux bords de la gencive ; on observe aussi une rétention prolongée des dents primaires. La croissance est soit légèrement retardée, soit normale, et de nombreux individus sont de petite taille. L'obésité persistante, en particulier l'obésité tronculaire, débutant dans l'enfance, est fréquente. D'autres anomalies du squelette, telles qu'une déformation des hanches, une cyphoscoliose et un genu valgum, sont fréquentes. Un situs inversus, une dextrocardie et une polysplénie ont été observés chez quelques patients.

Le syndrome est causé par des mutations tronquantes, de faux sens et de perte de fonction dans deux gènes différents : le gène RAB23 (6p12.1) et, plus rarement, le gène MEGF8 (19q13.2). Les mutations du MEGF8 sont associées à une latéralisation défectueuse et à une craniosynostose moins grave (n'affectant généralement que la suture métopique) par rapport aux individus présentant des mutations du gène RAB23.

Le diagnostic clinique est suspecté devant les signes cliniques et confirmé par un dépistage génétique moléculaire diagnostique d'abord de RAB23 puis de MEGF8.

Le diagnostic différentiel vise à écarter d'autres troubles malformatifs de type acro-céphalo-sysndactylies (ACS), ainsi que le syndrome de Gorlin, le syndrome d'Apert et le syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig. Les troubles liés à la ciliopathie présentent également des caractéristiques communes, notamment une grande variabilité clinique et des signes tels que l'obésité et la polydactylie. Le syndrome de Summitt et le syndrome de Goodman font partie du spectre clinique du syndrome de Carpenter.

Le diagnostic génétique prénatal visant à dépister les mutations familiales responsables est possible lorsque la mutation a déjà été identifiée chez un membre de la famille. L'échographie permet de détecter des malformations de la tête, des fémurs courts et arqués, un visage aplati, une proptose, une anomalie cardiaque, une hétérotaxie et des anomalies digitales.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène hétérozygote) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %. L'expression phénotypique varie considérablement, même au sein d'une même famille. Le conseil génétique est recommandé aux familles concernées.

Une prise en charge et un traitement multidisciplinaires sont nécessaires. La plupart des patients atteints de ce syndrome subiront une reconstruction crâniofaciale précoce afin d'améliorer leur apparence et de prévenir la déficience intellectuelle. Une intervention chirurgicale peut être nécessaire en cas de malformation cardiaque congénitale et une dérivation en cas de pression intracrânienne élevée.

Le pronostic est très variable en fonction de la gravité des malformations et du degré de déficience intellectuelle. Certains enfants deviennent des adultes autonomes, tandis que d'autres ont besoin d'un soutien plus important en raison de la déficience intellectuelle ou des difficultés physiques. L'espérance de vie est réduite, principalement en raison des malformations cardiaques.