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La prévalence est classiquement estimée à environ 1/16 600.

La PSP se manifeste dans la 6e ou la 7e décennie. Cinq variantes cliniques ont été décrites avec des corrélations clinicopathologiques : la PSP classique et quatre variantes atypiques, la PSP de type parkinsonien (PSP-P), la PSP-akinésie pure avec « freezing » de la marche (PSP-PAGF), la PSP-syndrome corticobasal (PSP-CBS), et la PSP-aphasie progressive non fluente (PSP-PNFA). La PSP classique, variante la plus fréquente, se manifeste par une marche trébuchante, des chutes précoces par instabilité posturale, un déclin cognitif et une lenteur des saccades oculaires verticales. Le tableau s'enrichit peu à peu de troubles de la parole, d'une ophtalmoplégie supra-nucléaire et de troubles de la déglutition. La PSP-P se caractérise par un syndrome parkinsonien au premier plan (tremblement, bradykinésie des membres, rigidité axiale et des membres), et peu ou pas de troubles cognitifs et de chutes, plus tardifs. Les signes typiques de PSP classique apparaissent après plusieurs années d'évolution. La PSP-PAGF se caractérise par un « freezing » progressif de la marche, de la parole et de l'écriture, qui est précoce dans le cours de la maladie, avec peu ou pas de rigidité axiale et d'amimie faciale, plus tardifs, puis une parésie de la verticalité du regard vers le bas qui peut apparaître après une décennie. La PSP-CBS se caractérise par une dyspraxie asymétrique progressive avec rigidité des membres, bradykinésie et instabilité posturale progressive. La PSP-PNFA se caractérise par des troubles du langage (apraxie de la parole, agrammatisme et erreurs phonémiques), les symptômes moteurs étant plus tardifs. Les signes neuropathologiques de la PSP sont une perte neuronale, une gliose avec des plaques astrocytaires en étoile, et des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) immunoréactives à la protéine tau, avec une distribution cérébrale spécifique. Le degré d'accumulation et de distribution de la protéine tau phosphorylée sont corrélés avec les cinq variantes cliniques.

La PSP est une tauopathie 4R avec accumulation prépondérante d'isoformes tau à quatre motifs répétés (exon 10 positif) et profil biochimique caractéristique (doublet majeur de protéines tau 64 et 69 anormales). Le sous-haplotype de H1, clade-spécifique (H1c) du gêne tau MAPT est un facteur de risque de la maladie. La PSP se caractérise aussi par des déficits en neurotransmetteurs (dopaminergiques, cholinergiques, GABAergiques). Les facteurs initiant la DNF tau sont inconnus.

Le diagnostic repose sur le tableau clinique et le bilan neuropsychologique.

Les diagnostics différentiels sont la maladie de Parkinson (MP) et les autres syndromes parkinsoniens atypiques, dont l'atrophie multisystématisée (AMS) et la dégénérescence corticobasale (DCB ; voir ces termes). L'ophtalmoplégie peut aussi faire discuter la maladie de Niemann-Pick de type C tardive et la maladie de Whipple (voir ces termes).

Il n'y a pas de traitement curatif de la PSP. Certains traitements, selon la variante clinique, peuvent réduire la morbidité et améliorer la qualité de vie (comme la réponse à la lévodopa dans la PSP de type parkinsonien). L'amantadine peut améliorer le « freezing » de la marche et d'autres agents anticholinergiques améliorent occasionnellement les troubles de la voix et de la parole.

Le décès, surtout par troubles respiratoires, troubles de la déglutition et infections, survient en général après 6 à 12 ans d'évolution.