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La prévalence est estimée à 1/400 000. Si la maladie affecte les hommes, des cas de femmes hétérozygotes avec un phénotype moins sévère ont été rapportés (maladie de PM chez les femmes porteuses, voir ce terme).

Le spectre clinique est large. La forme néonatale est la plus sévère, associant hypotonie, nystagmus, détresse respiratoire néonatale et stridor, avec retard moteur et cognitif ultérieur et quadriparésie spastique. La forme classique se manifeste au cours des 2 premiers mois de vie par un nystagmus et une hypotonie, progressivement remplacée par une spasticité. Des signes plus tardifs incluent ataxie, altération du développement moteur et déficit intellectuel. La gravité de la forme transitoire est intermédiaire. La forme la moins grave (léger retard de développement et moteur débutant à 2-3 ans, plus tard associé avec paraplégie spastique, ataxie et/ou léger déficit intellectuel) se distingue difficilement de la forme avec mutation non-sens de PLP1 (voir ce terme), forme modérée de PM associée à une neuropathie périphérique et une paraplégie spastique compliquée type 2 (SPG2 compliquée, voir ce terme), caractérisée en premier lieu par une démarche spastique dans sa forme pure.

La PM est liée à l'X et due à des mutations ou des altérations de dosage du gène PLP1 (Xq22) entraînant un hypomyélinisation du système nerveux central (SNC). La PM est allélique de SPG2, qui résulte aussi de mutations sur PLP1. PLP1 encode la protéine protéolipide PLP1, la protéine la plus abondante de la gaine de myéline du SNC, et DM20, son isoforme alternativement épissé. Les duplications PLP1 sont à l'origine de la forme classique, les substitutions faux-sens de la forme néonatale et aux formes de SPG2 pures, et les mutations nulles (de) PLP1 à la maladie de PM, mutation non-sens de PLP1. Les patients sans mutations du gène PLP1 mais avec un tableau clinique similaire et des caractéristiques neuro-radiologiques quasi identiques à celles de la MPM sont classés dans la maladie de Pelizaeus-Merzbacher-like (PMLD, voir ce terme).

Le diagnostic repose sur les examens cliniques, électro-physiologiques et neuro-radiologiques. L'IRM montre une hypomyélinisation complète (forme néonatale et quelques formes transitoires), partielle (PM modérée) ou diffuse (maladie de PM, mutation non-sens de PLP1). L'étude des potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral peut être utile pour différencier la PM (absence d'ondes de II à V) de la PMLD (ondes II à V enregistrables). Un test génétique confirme le diagnostic.

Le diagnostic différentiel inclut la maladie de Krabbe, de Canavan, la leucodystrophie métachromatique, la maladie d'Alexander, la paraplégie spastique familiale, la PMLD (voir ces termes), et l'infirmité motrice cérébrale.

Le diagnostic prénatal ou préimplantatoire est possible quand une mutation sous-jacente sur PLP1 a été identifiée dans la famille.

Le traitement, multidisciplinaire, implique neurologues, kinésithérapeutes, orthopédistes, pneumologues et gastro-entérologues. Une gastrostomie peut être nécessaire, ainsi qu'un traitement antiépileptique, une kinésithérapie associée à un traitement anti spastique (baclofène, diazépam, tizanidine) ou une chirurgie correctrice en cas de scoliose sévère altérant la fonction respiratoire. Un suivi régulier est requis.

La PM est d'évolution progressive et varie selon le phénotype. Dans les formes les plus modérées, l'espérance de vie est assez bonne et la maladie progresse lentement après l'adolescence. Dans ses formes les plus sévères, la mort survient au cours de la 2ème décennie.