Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins

Plus de 200 cas de patients atteints d'alpha-thalassémie-déficience intellectuelle liée à l'X (ATR-X) ont été rapportés. À l'échelle mondiale, les données sont limitées, mais la prévalence au Japon est estimée entre 1/60 000 et 1/80 000. La maladie touche majoritairement les hommes.

Les nouveau-nés atteints de la maladie présentent une hypotonie et des difficultés à s'alimenter. Les traits caractéristiques de la dysmorphie faciale sont plus aisément détectés pendant la petite enfance. L'hypotonie faciale se traduit par une implantation haute des cheveux, des yeux très espacés avec un épicanthus, un pont nasal déprimé, un nez large à base aplatie avec des narines antéversées, une lèvre supérieure en accent circonflexe et une lèvre inférieure épaisse et éversée. Les incisives centrales sont très espacées et une hypersalivation est présente. Le langage est généralement très limité. Un retard d'acquisition des principales étapes du développement moteur peut être observé et certains enfants n'acquièrent jamais la marche. Des convulsions surviennent chez environ un tiers des patients. De nombreux enfants sont affectueux avec leurs aidants, mais certains montrent des signes de comportement autistique. Des anomalies génitales sont observées chez 80 % des enfants, allant de testicules non descendus à une ambiguïté sexuelle. Les cas de microcéphalie et de petite taille sont courants. L'alpha-thalassémie n'est pas toujours présente. Les filles porteuses de la mutation causale ne présentent généralement aucune anomalie physique ni aucune déficience intellectuelle.

Il s'agit d'une maladie récessive liée à l'X, due à des mutations du gène ATRX (Xq21.1) codant pour la protéine ATRX, qui est largement exprimée. Les mutations du gène ATRX entraînent diverses modifications épigénétiques dans le génome, dont certaines touchent la méthylation de l'ADN. Les mutations épigénétiques sont associées à des variations de l'expression des gènes, qui joueraient un rôle dans le phénotype clinique.

Le diagnostic repose sur la détection de l'alpha-thalassémie, sur l'identification des mutations du gène ATRX et des modifications caractéristiques de la méthylation de l'ADN, ainsi que sur les études de la protéine ATXR chez les garçons atteints de la maladie et les études sur l'inactivation de l'X chez les filles porteuses des mutations pathogènes.

Il existe un chevauchement phénotypique avec le syndrome de Coffin-Lowry, le syndrome d'Angelman, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz et le syndrome de Pitt-Hopkins. Les tests diagnostiques de ces maladies sont facilement disponibles.

Le diagnostic prénatal est possible lorsque le variant pathogène a déjà été identifié chez un membre de la famille.

Le mode de transmission est récessif et lié à l'X. À l'exception de deux cas de filles hétérozygotes présentant une déficience intellectuelle, les filles porteuses des mutations pathogènes ont un phénotype normal et ne présentent aucune déficience intellectuelle. Un conseil génétique doit être proposé aux mères et aux membres de la famille de sexe féminin d'un enfant atteint. Les femmes identifiées comme porteuses des mutations pathogènes encourent un risque de 50 % de transmettre l'allèle « malade » à chaque grossesse mais, puisque seuls les garçons développent des signes cliniques, le risque de donner naissance à un enfant atteint de la maladie est de 25 % à chaque grossesse.

La prise en charge est multidisciplinaire. Les enfants en bas âge doivent faire l'objet d'un suivi étroit dans le cadre du reflux gastro-oesophagien, car ce dernier peut entraîner le décès par aspiration. Les épisodes persistants et non expliqués de détresse respiratoire peuvent être dus à des causes gastro-intestinales (par exemple le volvulus). L'hypersalivation est fréquemment observée mais, en raison d'une motilité gastro-intestinale réduite, les anticholinergiques doivent être utilisés avec prudence. La constipation est courante et le traitement initial doit être standard. Un examen à la recherche d'une cryptorchidie doit être effectué chez tous les enfants. Tout testicule intra-abdominal, généralement dysgénique, doit être retiré en raison d'un risque de malignité à long terme. Les anomalies rénales/urinaires étant courantes et potentiellement à l'origine d'infections urinaires, elles doivent faire l'objet d'un examen au moment du diagnostic. Une alpha-thalassémie peut être présente et entraîner une légère anémie hypochrome microcytaire ; aucun traitement n'est dans ce cas nécessaire. L'administration de fer n'est pas indiquée, sauf si les réserves en fer sont faibles. L'asplénie reste rare, mais si présente, une prophylaxie par anticorps et la vaccination sont recommandées afin de prévenir les infections à pneumocoques et méningocoques. Des cas d'ostéosarcome ont été rapportés chez un faible pourcentage de patients. Toute lésion osseuse douloureuse doit donc être examinée afin d'écarter un ostéosarcome.

Certains patients trentenaires et quadragénaires sont en bonne santé.