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La prevalenza non è nota. Sono stati descritti circa 50 pazienti da 24 famiglie e numerosi casi sporadici.

Interessa soprattutto i ragazzi, ma sono state descritte femmine lievemente-moderatamente sintomatiche nelle famiglie in cui segrega la malattia e negli alberi genealogici di maschi apparentemente isolati. I segni sono molto variabili. Alla nascita sono a volte evidenti le orecchie grandi e i genitali piccoli. La circonferenza cranica è variabile e, nei neonati, è presente ipotonia con difficoltà all'alimentazione. Prima dell'anno di vita si osserva spesso ritardo dello sviluppo. Nella tarda infanzia, è evidente l'obesità del tronco. Le dita delle mani sono flosce e affusolate, mentre i piedi sono di solito larghi con dita corte e flesse. La statura è per lo più bassa ma, in alcuni casi, l'altezza è normale. Nell'adolescenza si sviluppa ginecomastia e i genitali di solito restano piccoli. La facies tipica diventa evidente nell'adolescenza e più marcata in età adulta: occhi infossati, fronte stretta, creste sopraorbitali, ptosi, e lobi delle orecchie grandi e carnosi. La disabilità cognitiva è lieve-grave e non progressiva. I pazienti sono di solito socievoli e amichevoli, (alcuni presentano ansia, depressione, comportamento provocatorio o ipersessuale). Segni rari sono la leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule T, la malattia di Legg-Calvé-Perthes (LCPD), la labio/palatoschisi, l'ipopituitarismo, l'ipoacusia, l'epilessia e la polineuropatia lieve-generalizzata. Le femmine sono per lo più asintomatiche, ma possono presentare di rado disturbi dell'apprendimento e alcuni dei segni osservati nei maschi.

È causata da mutazioni di PHF6 (Xq26), che codifica per PHF6, proteina coinvolta nella crescita e nella proliferazione cellulare. In genere le mutazioni con perdita o riduzione dell'espressione di PHF6 comportano sintomi clinici più gravi. Si ritiene che le mutazioni con perdita di funzione e l'inattivazione non casuale di X spieghino la ricorrenza rara nelle femmine sintomatiche. Sebbene sia frequente la segregazione familiare, sono stati descritti numerosi casi isolati a eziologia non nota.

Si sospetta in base all'esame clinico (in presenza dei sintomi tipici), alla storia familiare indicativa di una trasmissione recessiva legata all'X e all'inattivazione non casuale del cromosoma X nelle portatrici obbligate. Lo screening mutazionale per PHF6 può confermare la diagnosi.

Le diagnosi differenziali si pongono con le sindromi di Coffin-Lowry, Klinefelter, Prader-Willi, Bardet-Biedl e Wilson-Turner.

Se è nota una mutazione di PHF6 in uno dei genitori, è possibile la diagnosi prenatale.

La trasmissione è legata all'X: è possibile la consulenza genetica per informare le famiglie del modello ereditario e identificare le femmine portatrici. Pochissimi pazienti hanno figli. Le femmine portatrici asintomatiche possono trasmettere la mutazione.

Non esiste una cura. Il trattamento e la presa in carico sono sintomatici. L'educazione speciale va iniziata precocemente e continuata per tutta l'adolescenza e l'età adulta. Si consiglia una dieta adeguata. Gli adulti richiedono gradi variabili di supervisione, con l'istituzionalizzazione nei casi più gravi. Per la ginecomastia possono essere considerate la terapia sostitutiva con testosterone e/o la mastectomia bilaterale. In caso di convulsioni, sono prescritti farmaci antiepilettici. È possibile il trattamento sintomatico di LCPD e dei disturbi dell'udito. È importante creare una rete sociale, in quanto i pazienti traggono beneficio da forti relazioni sociali.

Non è potenzialmente letale. A causa della disabilità cognitiva, la qualità della vita è compromessa ed è spesso necessaria la supervisione medica per tutta la vita.