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La prevalenza della PSC in Europa varia tra 1/446.000 e 1/6.170. E' presente una preponderanza di maschi, con un rapporto maschi-femmine di circa 2:1.

La PSC può insorgere a tutte le età, con un picco di incidenza attorno ai 40 anni. I sintomi e i segni clinici sono variabili e dipendono dallo stadio della malattia. Negli stadi iniziali sono presenti segni clinici aspecifici come la febbre, l'affaticamento, il prurito, il malessere, il dolore addominale e la perdita di peso; tuttavia il 40-50% dei pazienti è asintomatico al momento della diagnosi. Si osservano inoltre epatomegalia, splenomegalia, ittero, ipertensione portale e, nei casi più avanzati, angiomi a ragno, asciti e atrofia muscolare. Il decorso è molto variabile, ma nella maggior parte dei casi la malattia progredisce lentamente verso la cirrosi e l'insufficienza epatica, che rendono necessario il trapianto di fegato nell'arco di 13-21 anni dalla diagnosi. Si osservano diverse comorbilità immuno-mediate, la più comune delle quali è la malattia infiammatoria dell'intestino, descritta nel 60-80% dei pazienti di origini nordeuropee. I pazienti affetti da PSC presentano, con frequenza leggermente maggiore, altre malattie immuno-mediate, come l'epatite autoimmune, le tireopatie, il diabete mellito di tipo 1 e la celiachia. Alcuni pazienti sviluppano tumori maligni, in particolare il colangiocarcinoma, mentre i pazienti affetti anche da IBD hanno un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma dell'intestino crasso. La forma di PSC dei piccoli dotti si manifesta con colestasi cronica, esami biochimici ed istologici simili a quelli della PSC e colangiografia normale.

L'eziologia della PSC non è nota, ma si ipotizza che coinvolga una serie di fattori, compresa la suscettibilità genetica; inoltre, è stata osservata una forte associazione con alcune varianti genetiche nella regione HLA del cromosoma 6. Si ipotizza che la malattia correli con una risposta immunitaria anomala ad uno stimolo ambientale non ancora individuato.

La diagnosi viene ipotizzata in base ai segni clinici e alle alterazioni della funzionalità epatica ed è confermata dalla risonanza magnetica colangiopancreatografica (MRCP) o dalla colangio-pancreatografia endoscopica retrograda (ERCP), che evidenziano alterazioni dei dotti biliari con le stenosi e le dilatazioni caratteristiche della malattia.

La diagnosi differenziale si pone con altre epatopatie, come l'epatite autoimmune e la colangite biliare primitiva. Si raccomanda di escludere alcune cause secondarie che comportano alterazioni dei dotti biliari simili a quelle che si osservano nella PSC, come la colangite sclerosante correlata alle IgG4, la colangiopatia dei mastociti, le infezioni, i calcoli biliari o i traumi e le altre cause di danni all'albero biliare (che presentano i segni tipici della PSC all'esame con ERCP o MRCP).

Per trattare i sintomi e le complicanze della malattia si utilizzano immunosoppressori e chelanti, ma attualmente non è disponibile una terapia in grado di guarirla o di modificarne il decorso. Spesso si rende necessaria la terapia sostitutiva a base di vitamine liposolubili A, D, E e K, in quanto i pazienti presentano una carenza di queste vitamine. Attualmente il trapianto di fegato è l'unico trattamento risolutivo per i casi avanzati; la maggior parte dei pazienti necessita di trapianto 13-21 anni dopo la diagnosi, a causa della progressione della malattia o delle sue complicanze, come la colangite batterica resistente al trattamento. Per alleviare i sintomi dell'ostruzione delle vie biliari, è possibile praticare una dilatazione endoscopica delle stenosi biliari, con o senza stent.

Dopo il trapianto di fegato la prognosi di solito è buona; tuttavia in alcuni pazienti sottoposti a trapianto la malattia può recidivare, con un tasso di ricorrenza del 10-37%.