Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La malattia colpisce le persone di origine ebraica askenazita; in questa popolazione la prevalenza alla nascita è 1/10.000 nell'America del Nord e 1/3.700 in Israele.

La malattia è congenita e progressiva. I sintomi d'esordio (che si manifestano a partire dalla nascita fino ai tre anni) comprendono le difficoltà di deglutizione, la polmonite da aspirazione, l'ipotonia, l'instabilità della temperatura e della pressione arteriosa e il ritardo dello sviluppo. L'assenza delle papille fungiformi sulla lingua e l'assenza di lacrime con pianto emotivo sono caratteristici della malattia, ma non si riconoscono facilmente (dato che la lingua appare normale e l'assenza della lacrimazione è fisiologica fino ai sette mesi circa). Alla nascita i pazienti non presentano dismorfismi evidenti e sviluppano la facies caratteristica solo successivamente. La percezione del dolore e della temperatura sono ridotte, ma non assenti. La propriocezione e il senso della vibrazione sono notevolmente ridotti. I riflessi tendinei profondi sono assenti. Le difficoltà di alimentazione causate dalle alterazioni della motilità intestinale (assenza di coordinamento orofaringeo, anomalie della peristalsi esofagea, svuotamento gastrico irregolare, reflusso gastroesofageo) esordiscono precocemente e possono permanere per tutta la vita. I pazienti possono presentare episodi ricorrenti di vomito e ipertensione, definiti ''crisi autonome''. Il 40% dei pazienti presenta crisi cicliche con cadenza quotidiana, settimanale o mensile, con alterazioni della personalità, che comprendono l'irritabilità, l'isolamento dagli altri e l'eccitazione generale. Sono frequenti la malattia polmonare cronica (secondaria alle aspirazioni ripetute), la malattia polmonare restrittiva (dovuta alla scoliosi) e la disfunzione dei chemorecettori (con conseguente riduzione delle risposte all'ipossiemia). L'ipotensione ortostatica senza tachicardia compensatoria è un segno clinico costante, così come gli episodi di ipertensione scatenati dallo stress emotivo o dal dolore viscerale. L'insufficienza renale cronica è comune. La neuropatia ottica progressiva e la cheratopatia neurotrofica causano una importante perdita della vista. Il quadro clinico è molto variabile, in particolare relativamente alle abilità cognitive. Spesso i pazienti presentano una grave cifoscoliosi e bassa statura.

La malattia è causata da una mutazione del fondatore nel gene ELP1 (9q31), che codifica la proteina dell'elongatore-1, che esita in una proteina tronca instabile. ELP1 è coinvolto nella migrazione, nella sopravvivenza e nella mielinizzazione dei neuroni durante lo sviluppo. Nell'uomo, la mutazione compromette lo sviluppo dei neuroni primari sensoriali ed autonomi.

La diagnosi si basa sull'esame clinico che permette di riconoscere la disfunzione sensoriale ed autonoma, sull'alacrimia e sull'assenza delle papille fungiformi. Concorrono alla diagnosi le anomalie al test dell'istamina e l'assenza dell'arrossamento da attivazione assonica. I test genetici confermano la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con le altre neuropatie sensoriali ed autonome ereditarie (HSAN). Una sudorazione normale o aumentata permette di differenziare facilmente la disautonomia familiare (FD) dalla HSAN4; anche le crisi ipertensive sono un segno caratteristico della FD e non delle altre HSAN. Nella FD mancano i riflessi tendinei profondi.

La diagnosi prenatale è possibile nelle famiglie che presentano una mutazione patogenetica nota.

La trasmissione è autosomica recessiva. Se entrambi i genitori sono portatori non affetti, la probabilità di trasmettere la malattia ai figli è del 25%. I figli dei genitori affetti sono portatori obbligati.

Dato che l'espressione clinica della malattia è molto variabile, la presa in carico deve essere predisposta in base alle necessità di ogni paziente. Il trattamento è sintomatico, e mira per lo più a proteggere la cornea e a gestire la disfunzione gastrointestinale e respiratoria e l'instabilità della pressione arteriosa.

Di solito la morte avviene nella terza decade di vita, ma alcuni pazienti sopravvivono fino alla settima.