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La prevalenza è stimata in circa 1/20.000. La malattia potrebbe rappresentare meno del 3-10% di tutti i DSD.

Nel 20% circa dei pazienti, la diagnosi viene posta prima dei cinque anni d'età, di solito durante il periodo neonatale, a causa delle anomalie dei genitali. Altri pazienti presentano successivamente uno sviluppo puberale anomalo. I segni clinici comprendono il dolore nella parte inferiore dell'addome, la ginecomastia, l'ernia inguinale, una massa inguino-scrotale, il criptorchidismo o l'amenorrea/ematuria periodica, a seconda del sesso assegnato. La maggior parte dei soggetti presenta genitali interni femminili (utero, emi-utero o utero rudimentale). Lo sviluppo dei genitali esterni varia dai genitali apparentemente femminili ai genitali maschili con ipospadia o ovotestis (gonadi contenenti elementi ovarici e testicolari), isolati, bilateralmente ritenuti. L'infertilità è comune nei maschi, mentre le femmine sono potenzialmente fertili. Sono rari i tumori maligni delle gonadi (meno del 3% dei casi).

Nella maggior parte dei pazienti, la causa della malattia non è nota; solo una piccola parte presenta una traslocazione di un frammento del cromosoma Y, che comprende il gene SRY, sul cromosoma X o su un altro cromosoma, ma la maggior parte dei pazienti (65%) è negativa per SRY. Sono state osservate variazioni del numero di copie, che causano la duplicazione o la delezione dei geni regolatori, in SOX9 (4 famiglie), SOX3 (1 paziente) e NR0B1 (1 paziente). Una variante ricorrente di NR5A1 è stata osservata in alcuni soggetti non consanguinei. Alcuni pazienti possono presentare un mosaicismo cromosomico o un chimerismo che comporta la presenza di cellule contenenti il cromosoma Y nelle gonadi.

La valutazione e la diagnosi di un DSD sono difficili. Le linee guida raccomandano di riferire i pazienti a un centro specializzato per la valutazione e il trattamento. Le indagini iniziali comprendono le analisi cromosomiche e un'ecografia per ispezionare gli organi riproduttivi interni. Nelle forme ad esordio più tardivo, i genitali sono meglio differenziati. La diagnosi richiede un'attenta valutazione anatomica con tecniche di imaging e/o laparoscopia. Sono necessari test endocrini biochimici, analisi citogenetiche e test molecolari. La diagnosi è confermata dall'istologia delle gonadi (tessuto testicolare e ovarico).

La diagnosi differenziale si pone con gli altri DSD, come la disgenesia gonadica mista e il DSD testicolare 46,XX. Alcune varianti nel gene NR2F2 sono state osservate in pazienti con un fenotipo da DSD testicolare/ovotesticolare 46,XX associato a cardiopatie e, in alcuni soggetti, a ernia diaframmatica congenita e blefarofimosi-epicanto inverso-ptosi. In rari casi, è necessario escludere il cheratoderma palmoplantare-inversione sessuale XX con predisposizione al carcinoma a cellule squamose (causato dalle varianti bialleliche del gene RSPO1) e la sindrome SERKAL (dovuta a varianti recessive di WNT4).

La diagnosi prenatale si basa sull'individuazione delle anomalie dei genitali con l'ecografia e sull'amniocentesi che evidenzia il cariotipo 46,XX.

Si raccomanda la consulenza genetica per le famiglie dei bambini affetti. Il rischio di ricorrenza dipende dall'alterazione genetica individuata. Nella maggior parte dei casi la malattia origina da varianti genetiche de novo.

Si raccomanda il supporto psicologico per i pazienti e le loro famiglie. Altri trattamenti consistono per lo più nella terapia ormonale sostitutiva. La definizione della necessità e dei tempi del trattamento chirurgico è complessa e dipende dal sesso assegnato e dalla configurazione delle gonadi. Nella presa in carico è necessario bilanciare i rischi e i benefici della gonadectomia e della chirurgia ricostruttiva.

Di solito l'aspettativa di vita è normale.