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La prevalenza alla nascita è compresa tra 1/70.000 e 1/218.000.

Il quadro clinico è variabile, e l'esordio può avvenire nel periodo neonatale o più tardivamente (a tutte le età, ad esclusione del periodo neonatale). I neonati affetti dalla forma grave ad esordio neonatale di solito sembrano normali nelle prime 24-48 ore di vita, ma nel giro di pochi giorni sviluppano una grave iperammoniemia che esordisce con letargia, sonnolenza, rifiuto del latte, vomito, tachipnea e alcalosi respiratoria. In assenza di trattamento, la letargia peggiora, e possono insorgere crisi epilettiche, coma e decesso. L'ASA ad esordio tardivo di solito è scatenata da un'infezione acuta, dallo stress o dall'assunzione di quantità elevate di proteine. È stata descritta anche una forma di ASA caratterizzata da deficit cognitivo o difficoltà di apprendimento ad esordio tardivo, in assenza di episodi iperammoniemici. Alcuni pazienti sono asintomatici, anche se presentano alterazioni biochimiche chiaramente indicative della malattia. Le complicanze a lungo termine, associate a entrambe le forme di ASA, comprendono l'epatomegalia cronica, la disfunzione epatica (fibrosi o cirrosi), il deficit neurocognitivo (disabilità cognitiva, crisi epilettiche e ritardo dello sviluppo), i capelli fragili (tricoressi nodosa), l'ipokaliemia e l'ipertensione arteriosa.

L'ASA è causata da mutazioni nel gene ASL (7q11.21), che codifica l'enzima argininosuccinato liasi. L'enzima catalizza la conversione dell'acido argininosuccinico in arginina e fumarato durante la quarta fase del ciclo dell'urea. I difetti in questa fase del ciclo dell'urea comportano l'accumulo di ammoniaca, acido argininosuccinico e citrullina nel plasma, e dell'acido orotico nelle urine, unitamente a un deficit di arginina nel plasma.

La diagnosi si basa prevalentemente sull'esame obiettivo e sulle analisi di laboratorio. Le concentrazioni plasmatiche di ammoniaca (>150 µmol/L) e di citrullina (200-300 µmol/L) sono elevate. I livelli elevati di acido argininosuccinico (5-110 µmol/L) nel plasma o nelle urine orientano la diagnosi, e i test molecolari la confermano. Lo screening neonatale per l'ASA è disponibile negli Stati Uniti e in alcune zone dell'Australia, ed è stato preso in considerazione in diversi Paesi europei.

La diagnosi differenziale si pone con gli altri difetti del ciclo dell'urea, come il deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1, il deficit di ornitina transcarbamilasi, la citrullinemia tipo I e il deficit di arginasi, dalle quali l'ASA si distingue per i livelli caratteristici dell'acido argininosuccinico.

La diagnosi prenatale è possibile nelle famiglie che presentano una mutazione patogenetica nota su entrambi gli alleli.

La trasmissione è autosomica recessiva; se entrambi i genitori sono portatori asintomatici, la probabilità di trasmettere la malattia ai figli è del 25%.

Durante un episodio acuto di iperammoniemia, è necessario evitare l'assunzione orale di proteine (per 24-48 ore al massimo) e somministrare lipidi, glucosio e insulina (se necessario) per endovena, per stimolare l'anabolismo. La terapia endovenosa per la rimozione dell'azoto (con sodio benzoato e/o sodio fenilacetato/fenilbutirrato) dovrebbe normalizzare i livelli di ammoniaca ma, qualora risultasse inefficace, o in caso di encefalopatia iperammoniemica grave, si raccomanda l'emodialisi. La presa in carico a lungo termine prevede la limitazione dell'assunzione di proteine e l'integrazione di arginina. Nei pazienti che presentano episodi frequenti di scompenso metabolico o iperammoniemia anche dopo una dieta povera di proteine, può essere utile una terapia orale quotidiana per la rimozione dell'azoto (sodio benzoato e/o sodio o glicerolo fenilbutirrato). Il trapianto ortotopico di fegato risolve nel lungo periodo l'iperammoniemia, ma non corregge le complicanze neurologiche. L'ipertensione arteriosa può essere trattata correggendo il deficit di ossido d'azoto.

La diagnosi precoce e un trattamento tempestivo permettono di evitare gli episodi di iperammoniemia; tuttavia, le complicanze a lungo termine (deficit neurocognitivo, epatopatia e ipertensione arteriosa) sono frequenti e hanno un impatto negativo sulla qualità e sull'aspettativa di vita.