Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La prevalenza alla nascita è stimata in 1/200.000, ma si riscontra un'ampia variabilità fra i diversi paesi e le diverse etnie.

I pazienti con MADD comprendono tre principali fenotipi clinici: 1) esordio neonatale con anomalie congenite; 2) esordio neonatale senza anomalie ("MADD-severe" (S) ovvero MADD grave; si veda questo termine); 3) esordio tardivo e/o lieve ("MADD-mild" (M) ovvero MADD lieve; si veda questo termine). I neonati affetti da MADD-S sono spesso prematuri e presentano ipoglicemia non chetotica grave, ipotonia, epatomegalia e grave acidosi metabolica entro le prime 24 ore di vita. Di solito mostrano reni displastici con cisti multiple e possono presentare dismorfismi facciali (orecchie a basso impianto, fronte alta, ipertelorismo, ipoplasia medio-facciale), piedi con talo verticale e anomalie dei genitali esterni. La morte sopraggiunge di solito nelle prime 24-48 ore di vita con ipotonia, tachipnea, epatomegalia, acidosi metabolica e ipoglicemia ipochetotica. Il secondo gruppo di pazienti di solito manifesta la malattia nelle prime 24-48 ore di vita con ipotonia, tachipnea, epatomegalia, acidosi metabolica e ipoglicemia ipochetotica. La maggior parte di essi muore durante la/e prima/e settimana/e di vita, anche se alcuni sopravvivono per diversi mesi e muoiono per cardiomiopatia grave. I pazienti affetti da MADD-M presentano uno spettro clinico variabile che, all'esordio, può comprendere episodi intermittenti di vomito; nei primi mesi di vita fino all'adolescenza/età adulta, acidosi metabolica e ipoglicemia ipochetotica (+/- coinvolgimento cardiaco), una malattia simil-Reye acuta associata a chetoacidosi e miopatia da accumulo di lipidi. L'ultimo sottogruppo spesso risponde a dosi farmacologiche di riboflavina (rr-MADD).

Il MADD è causato dalle mutazioni dei geni ETFA (15q23-q25), ETFB(19q13.3-q13.4) e ETFDH (4q32-q35), che codificano per le subunità alfa e beta della flavoproteina di trasferimento degli elettroni (ETF) e il coenzima EFT-Q ossidoreduttasi. La disfunzione di una di queste due flavoproteine compromette l'ossidazione degli acidi grassi.

L'esame degli acidi organici urinari di solito rivela, in diverse combinazioni, livelli elevati di acidi dicarbossilici, acido glutarico, acido etilmalonico, 2-idrossiglutarato e coniugati della glicina. Le acilcarnitine nel sangue mostrano un aumento di C4-C18, anche se i pazienti possano mostrare un importante deficit di carnitina, il che può limitare la gravità di queste anomalie. Sono di solito alterati il flusso ossidativo degli acidi grassi nei fibroblasti e l'analisi delle acilcarnitine nei fibroblasti dopo incubazione con l'acido palmitico. La conferma definitiva avviene con l'analisi molecolare. Lo screening neonatale è disponibile in Austria, Belgio, Ungheria, Islanda, Portogallo e Spagna.

La diagnosi differenziale si pone con la malattia renale policistica autosomica recessiva, la forma neonatale del deficit di carnitina palmitoil transferasi II, la sindrome di Zellweger e i difetti della biosintesi degli steroli (si vedano questi termini).

È possibile la diagnosi prenatale, se sono note le due mutazioni patogenetiche nella famiglia.

Il MADD è una malattia autosomica recessiva ed è disponibile la consulenza genetica.

Il trattamento dei fenotipi più gravi prevede la limitata assunzione di grassi e proteine e l'osservanza di una dieta ricca in carboidrati. È essenziale evitare in modo rigoroso il digiuno e gli altri stress precipitanti. Dovrebbero essere rese disponibili linee-guida di emergenza per fare fronte a tutti i casi di scompenso metabolico. L'integrazione di riboflavina, ad un dosaggio di 100-400 mg/die, è molto efficace nei pazienti affetti da rr-MADD, mentre l'integrazione di CoQ10 può essere utile solo in alcuni pazienti. Nei casi moderatamente gravi, è stato utilizzato con successo il 3-idrossibutirrato, ma sono necessari ulteriori studi.

Il MADD-S è sempre letale. I fenotipi più lievi hanno una prognosi maggiormente favorevole.