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Sindrome di Costello
Definizione della malattia
La sindrome di Costello (CS) è una malattia rara associata a disabilità intellettiva, caratterizzata da ritardo della crescita, bassa statura, lassità articolare, cute soffice e dismorfismi facciali caratteristici. Sono comuni l'interessamento cardiaco e neurologico. Per tutta la vita, i pazienti presentano un aumento del rischio di alcuni tipi di tumore. La CS appartiene al gruppo delle RASopatie, malattie causate da mutazioni puntiformi derivate dalla linea germinale che interessano la via della MAP-chinasi attivata da RAS.
ORPHA:3071
Livello di Classificazione: MalattiaRiassunto
Dati epidemiologici
Sono stati stimati circa 300 casi. La prevalenza alla nascita è stimata in 1/300.000 - 1/1.250.000.
Descrizione clinica
I pazienti presentano un peso alla nascita superiore alla media, a causa di una lieve idrope, gravi difficoltà di alimentazione (che in genere richiedono l'uso di un sondino naso-gastrico) e ritardo della crescita. La maggior parte dei pazienti presenta ritardo dello sviluppo con bassa statura e disabilità intellettiva lieve-moderata. I dismorfismi comprendono la macrocefalia relativa, l'aspetto grossolano del viso (epicanto, guance paffute, orecchie prominenti a basso impianto, punta del naso rivolta verso l'alto, bocca larga con labbra prominenti), capelli sottili ricci o radi, cute soffice e ridondante con pieghe palmari e plantari profonde e papillomi (sul torso, sugli arti, sulla regione perinasale e/o perianale, che di solito si manifestano durante l'infanzia). Le anomalie muscoloscheletriche comprendono la lassità articolare, la deviazione ulnare dei polsi e delle dita, la displasia dell'anca, e la cifoscoliosi nei pazienti più anziani. Le cardiopatie comprendono la stenosi della valvola polmonare, l'aritmia (tachicardia atriale ectopica o multifocale), la cardiomiopatia ipertrofica e, raramente, la dilatazione dell'aorta. I sintomi neurologici comprendono l'idrocefalo, le crisi epilettiche, la malformazione di Arnold-Chiari tipo I, la siringomielia e il midollo ancorato. Nella tarda infanzia spesso i pazienti mostrano un assottigliamento del tendine d'Achille che può richiedere una correzione chirurgica. Spesso la pubertà è ritardata o anomala. La malattia è progressiva; spesso i pazienti presentano segni di invecchiamento precoce, osteoporosi e osteopenia. La malattia si associa a un aumento del 10-15% circa del rischio di sviluppare tumori solidi maligni (rabdomiosarcoma embrionale, neuroblastoma nella prima infanzia e carcinoma a cellule transizionali della vescica nell'adolescenza).
Dati eziologici
La CS è causata da mutazioni eterozigoti nella linea germinale del proto-oncogene HRAS (11p15.5), che controlla la crescita e la divisione cellulare in diversi organi. La variante più comune, presente nell'80% circa dei pazienti, comporta la sostituzione dell'aminoacido p.Gly12Ser.
Metodi diagnostici
La diagnosi si basa sulla presenza di un'ampia serie di segni clinici, nessuno dei quali singolarmente è caratteristico della malattia. I test molecolari confermano la diagnosi.
Diagnosi differenziale
Dal punto di vista clinico, la CS si sovrappone significativamente ad altre RASopatie come la sindrome di Noonan e la sindrome cardio-facio-cutanea. Inoltre, è necessario escludere la sindrome di Beckwith-Wiedemann, la sindrome di Noonan con lentiggini multiple (precedentemente nota come sindrome LEOPARD) e la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel.
Diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale è possibile se la mutazione patogenetica è stata individuata in un familiare affetto, oppure se la diagnosi viene sospettata in epoca prenatale e se viene sequenziato il gene a CS è causata da mutazioni eterozigoti nella linea germinale del proto-oncogene HRAS.
Consulenza genetica
La trasmissione può essere autosomica dominante, in particolare a seguito di mutazioni dominanti de novo. Si raccomanda la consulenza genetica per le coppie nelle quali un genitore è portatore della mutazione patogenetica, per informarle della probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli.
Presa in carico e trattamento
Il ritardo della crescita e le cardiopatie vengono trattate secondo i protocolli standard. Lo sviluppo intellettivo e il ritardo dello sviluppo possono richiedere strategie educative e interventi specifici. I papillomi del viso possono essere rimossi con la crioterapia o con l'elettrocoagulazione. È possibile valutare l'esecuzione di ecografie addominali e pelviche fino agli 8-10 anni di vita per lo screening del rabdomiosarcoma embrionale e del neuroblastoma. Le complicanze neoplastiche vengono trattate con protocolli standard. È possibile effettuare lo screening per immagini del midollo ancorato. La displasia dell'anca deve essere valutata da un ortopedico.
Prognosi
Il rischio di neoplasia e di una grave cardiomiopatia ipertrofica influisce negativamente sulla prognosi, che varia in base alle specifiche mutazioni missenso. Sono stati descritti fenotipi neonatali letali e fenotipi attenuati.
Informazioni dettagliate
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