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Sono stati stimati circa 300 casi. La prevalenza alla nascita è stimata in 1/300.000 - 1/1.250.000.

I pazienti presentano un peso alla nascita superiore alla media, a causa di una lieve idrope, gravi difficoltà di alimentazione (che in genere richiedono l'uso di un sondino naso-gastrico) e ritardo della crescita. La maggior parte dei pazienti presenta ritardo dello sviluppo con bassa statura e disabilità intellettiva lieve-moderata. I dismorfismi comprendono la macrocefalia relativa, l'aspetto grossolano del viso (epicanto, guance paffute, orecchie prominenti a basso impianto, punta del naso rivolta verso l'alto, bocca larga con labbra prominenti), capelli sottili ricci o radi, cute soffice e ridondante con pieghe palmari e plantari profonde e papillomi (sul torso, sugli arti, sulla regione perinasale e/o perianale, che di solito si manifestano durante l'infanzia). Le anomalie muscoloscheletriche comprendono la lassità articolare, la deviazione ulnare dei polsi e delle dita, la displasia dell'anca, e la cifoscoliosi nei pazienti più anziani. Le cardiopatie comprendono la stenosi della valvola polmonare, l'aritmia (tachicardia atriale ectopica o multifocale), la cardiomiopatia ipertrofica e, raramente, la dilatazione dell'aorta. I sintomi neurologici comprendono l'idrocefalo, le crisi epilettiche, la malformazione di Arnold-Chiari tipo I, la siringomielia e il midollo ancorato. Nella tarda infanzia spesso i pazienti mostrano un assottigliamento del tendine d'Achille che può richiedere una correzione chirurgica. Spesso la pubertà è ritardata o anomala. La malattia è progressiva; spesso i pazienti presentano segni di invecchiamento precoce, osteoporosi e osteopenia. La malattia si associa a un aumento del 10-15% circa del rischio di sviluppare tumori solidi maligni (rabdomiosarcoma embrionale, neuroblastoma nella prima infanzia e carcinoma a cellule transizionali della vescica nell'adolescenza).

La CS è causata da mutazioni eterozigoti nella linea germinale del proto-oncogene HRAS (11p15.5), che controlla la crescita e la divisione cellulare in diversi organi. La variante più comune, presente nell'80% circa dei pazienti, comporta la sostituzione dell'aminoacido p.Gly12Ser.

La diagnosi si basa sulla presenza di un'ampia serie di segni clinici, nessuno dei quali singolarmente è caratteristico della malattia. I test molecolari confermano la diagnosi.

Dal punto di vista clinico, la CS si sovrappone significativamente ad altre RASopatie come la sindrome di Noonan e la sindrome cardio-facio-cutanea. Inoltre, è necessario escludere la sindrome di Beckwith-Wiedemann, la sindrome di Noonan con lentiggini multiple (precedentemente nota come sindrome LEOPARD) e la sindrome di Simpson-Golabi-Behmel.

La diagnosi prenatale è possibile se la mutazione patogenetica è stata individuata in un familiare affetto, oppure se la diagnosi viene sospettata in epoca prenatale e se viene sequenziato il gene a CS è causata da mutazioni eterozigoti nella linea germinale del proto-oncogene HRAS.

La trasmissione può essere autosomica dominante, in particolare a seguito di mutazioni dominanti de novo. Si raccomanda la consulenza genetica per le coppie nelle quali un genitore è portatore della mutazione patogenetica, per informarle della probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli.

Il ritardo della crescita e le cardiopatie vengono trattate secondo i protocolli standard. Lo sviluppo intellettivo e il ritardo dello sviluppo possono richiedere strategie educative e interventi specifici. I papillomi del viso possono essere rimossi con la crioterapia o con l'elettrocoagulazione. È possibile valutare l'esecuzione di ecografie addominali e pelviche fino agli 8-10 anni di vita per lo screening del rabdomiosarcoma embrionale e del neuroblastoma. Le complicanze neoplastiche vengono trattate con protocolli standard. È possibile effettuare lo screening per immagini del midollo ancorato. La displasia dell'anca deve essere valutata da un ortopedico.

Il rischio di neoplasia e di una grave cardiomiopatia ipertrofica influisce negativamente sulla prognosi, che varia in base alle specifiche mutazioni missenso. Sono stati descritti fenotipi neonatali letali e fenotipi attenuati.