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L'incidenza mondiale è stimata in circa 1/40.000. La sindrome di Waardenburg (WS) tipo 1 (WS1) e tipo 2 (WS2) sono le forme più comuni; il tipo 3 (WS3) e il tipo 4 (WS4) sono più rari; sono stati descritti solo pochi casi di WS3. La WS è responsabile di circa il 3% di tutti i casi istituzionalizzati di sordità congenita.

I segni clinici variano tra le diverse famiglie e all'interno della stessa famiglia. Quelli più comuni sono la sordità neurosensoriale, le iridi eterocromiche o ipoplasiche di colore blu, un ciuffo di capelli bianchi sulla fronte o l'incanutimento precoce dei capelli prima dei 30 anni. Tutti questi segni, insieme ad una anamnesi familiare evocatrice, costituiscono i criteri maggiori per la diagnosi della malattia, così come lo è la distopia dei canti nella WS1 e nella WS3. I criteri minori sono la leucodermia, la sinofria, le sopracciglia rade nella parte mediana, la radice del naso ampia/alta con columella prominente e le ali del naso ipoplastiche. La WS è caratterizzata dalla presenza di almeno due criteri maggiori, oppure di un criterio maggiore e almeno due criteri minori (l'incanutimento precoce dei capelli è considerato un criterio sia maggiore, sia minore, a seconda del tipo di WS). Nella WS1 questi criteri si associano alla distopia dei canti. L'assenza della distopia dei canti differenzia la WS2 dalla WS1; la WS3 è simile alla WS1, ma se ne distingue per la presenza di anomalie degli arti superiori. La WS4 presenta gli stessi segni della WS2 ai quali si aggiungono i segni caratteristici della malattia di Hirschsprung.

La WS è una malattia geneticamente eterogenea. Sono state identificate mutazioni in 6 diversi geni: PAX3 (2q36.1), MITF (3p14-p13), SNAI2 (8q11.21), SOX10 (22q13.1), EDNRB (13q22.3), e EDN3 (20q13.32). Le mutazioni in PAX3 si associano alla WS1 e alla WS3, mentre le mutazioni nel gene MITF si associano alla WS2. In due famiglie che presentavano WS2 e albinismo oculare è stata osservata la trasmissione digenica della mutazione di MITF, associata ad una mutazione in TYR (e/o l'allele isomorfico TYR^R402Q). Sono state descritte delezioni omozigoti in SNAI2 in due pazienti affetti da WS2. Sono state individuate mutazioni in SOX10 nei pazienti affetti da WS4 e WS2. Nella WS4 sono state anche descritte mutazioni nei geni EDNRB e EDN3.