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La prevalenza è stimata in 1/770.000.

Si conoscono due forme della malattia: la WS tipo 1 (WS1) e la WS tipo 2 (WS2). La prima esordisce nella prima decade di vita con DM (91% dei pazienti) e AO (87%). I pazienti presentano una progressiva riduzione dell'acuità visiva e la perdita della visione cromatica. Altre anomalie oculari meno frequenti sono le anomalie dei riflessi pupillari alla luce, il nistagmo, la cataratta, la maculopatia pigmentata, la retinopatia (pigmentata o diabetica) e il glaucoma. Il 50% dei pazienti sviluppa anche il DI e sordità di grado variabile (alle alte frequenze e a progressione lenta). Solo il 65% dei pazienti presenta il quadro clinico completo. Altri segni clinici comprendono le anomalie delle vie urinarie (idrouretere, incontinenza urinaria, infezioni ricorrenti), l'interessamento neurologico (atassia, mioclonia, epilessia, iposmia, disabilità cognitiva) e i sintomi psichiatrici (depressione). Sono frequenti le complicanze potenzialmente letali, tra le quali l'apnea centrale (secondaria alla disfunzione bulbare), che possono causare polmoniti ricorrenti da aspirazione. I pazienti possono presentare disturbi gastrointestinali (alterazioni della motilità intestinale, gastroparesi e incontinenza intestinale), ipogonadismo e ritardo/compromissione dello sviluppo sessuale. I pazienti affetti dalla WS2 presentano AO precoce, DM, S e una ridotta aspettativa di vita, in assenza di DI.

Sono stati individuati 2 geni-malattia: WFS1 (4p16.1) e CISD2 (4q24). WFS1 codifica la wolframina, una proteina localizzata nel reticolo endoplasmatico (RE), che svolge un ruolo nell'omeostasi del calcio e nella risposta alle proteine non ripiegate. Le mutazioni di WFS1 causano la maggior parte dei fenotipi della WS e sono responsabili della WS1. CISD2 codifica la proteina ERIS, localizzata dinamicamente tra il RE e la membrana esterna dei mitocondri, che svolge un ruolo nella regolazione dell'omeostasi del glucosio, nella sensibilità all'insulina per l'omeostasi del calcio e nell'autofagia. Le mutazioni di CISD2 sono responsabili della WS2.

I criteri clinici per la diagnosi della WS sono il DM e l'AO ad esordio precoce, e l'anamnesi familiare positiva per la WS oppure per il DM e la S. La RMN evidenzia atrofia cerebrale generalizzata (in particolare a livello del cervelletto, del midollo e del ponte), assenza di segnale dall'ipofisi posteriore e riduzione del segnale dal nervo ottico. I test genetici confermano la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con alcune malattie dei mitocondri come il diabete e la sordità a trasmissione materna, la neuropatia ottica ereditaria di Leber, la sindrome di Mohr-Tranebjaerg e la sindrome dell'atrofia ottica plus autosomica dominante. La WS deve inoltre essere differenziata dalla malattia di Charcot-Marie-Tooth legata all'X tipo 5, dall'atassia di Friedreich, dall'anemia megaloblastica sensibile alla tiamina, e dalle sindromi di Bardet-Biedl e di Alström. È stata documentata una malattia autosomica dominante, definita sindrome Wolfram-simile, caratterizzata da DM ad esordio nell'età adulta, AO ad esordio giovanile e/o compromissione dell'udito.

L'individuazione dei portatori con le analisi molecolari e la diagnosi preimpianto oppure prenatale sono possibili nelle famiglie con una mutazione patogenetica nota.

La trasmissione è autosomica recessiva. È possibile la consulenza genetica alle coppie a rischio portatrici di una mutazione nei geni WFS1 o CISD2. Il test del portatore è possibile quando la variante associata a WFS1 espone i soggetti eterozigoti al rischio di sviluppare la sordità alle basse frequenze e il DM.

Il trattamento è sintomatico e comprende lo screening annuale per il DM, la vista e l'udito, i test urodinamici, il monitoraggio della nefropatia, le iniezioni quotidiane di insulina e la dieta per controllare il DM. È necessario trattare il DI, le apnee e i disturbi urinari (ad es. con una profilassi antibiotica per le infezioni urinarie). Si raccomanda lo screening periodico per la depressione e gli altri sintomi psichiatrici, per fornire ai pazienti un supporto medico, emotivo e psicologico specifico.

Di solito la malattia esita nella morte prematura, spesso a causa dell'insufficienza respiratoria.