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La prevalenza non è nota. L'incidenza annuale alla nascita è circa 1/100.000. Il tipo a interessa l'80% dei pazienti.

La malattia può esordire alla nascita con epatomegalia oppure, più frequentemente, all'età di 3-4 mesi, con i sintomi dell'ipoglicemia indotta dal digiuno. I pazienti presentano fegato ingrossato, ritardo della crescita, osteopenia, a volte osteoporosi, viso tondo con guance paffute, nefromegalia ed epistassi da disfunzione piastrinica. Inoltre, nel tipo b, le infezioni e la malattia infiammatoria del'intestino sono secondarie alla neutropenia e alla disfunzione dei neutrofili. Le complicazioni tardive sono quelle epatiche (adenomi e più raramente epatocarcinoma) e quelle renali (proteinuria e a volte insufficienza renale).

La malattia è dovuta a una disfunzione nel sistema della G6P, una tappa chiave nella regolazione della glicemia. Le mutazioni nel gene G6PC (17q21) causano un deficit della subunità catalitica G6P-alfa che si esprime solo a livello del fegato, dei reni e dell'intestino (tipo a) e le mutazioni nel gene SLC37A4 (11q23) causano un deficit del trasportatore di G6P (G6PT) o della G6P translocasi, ad espressione ubiquitaria (tipo b).

La diagnosi si basa sul quadro clinico e sui livelli della glicemia e della lattacidemia, dopo un pasto (iperglicemia e ipolattacidemia), e dopo 3-4 ore di digiuno (ipoglicemia e iperlattacidemia). I livelli sierici dell'acido urico, dei trigliceridi e del colesterolo sono aumentati. Non è stata osservata una risposta glicemica al glucagone. La diagnosi è confermata dagl iesami molecolari. È sempre meno utilizzato il dosaggio dell'attività di G6P sulla biopsia epatica.

La diagnosi differenziale si pone con le altre glicogenosi, in particolare la glicogenosi da deficit dell'enzima deramificante il glicogeno (deficit di GDE) o GSD tipo 3 (si veda questo termine), ma in quel caso la glicemia e la lattacidemia si elevano dopo il pasto e si abbassano con il digiuno. Devono essere considerati nella diagnosi differenziale i tumori epatici primitivi e la sindrome di Pepper (neuroblastoma metastatico del fegato), ma sono facilmente esclusi dagli esami clinici ed ecografici.

È possibile la diagnosi prenatale attraverso l'analisi molecolare degli amniociti o dei villi coriali. Può essere presa in considerazione la diagnosi genetica preimpianto.

La trasmissione è autosomica recessiva. Deve essere proposta la diagnosi prenatale.

La presa in carico ha lo scopo di evitare l'ipoglicemia (pasti frequenti, alimentazione enterale notturna e in seguito assunzione orale di amido crudo), l'acidosi (assunzione limitata di fruttosio e galattosio e assunzione orale di bicarbonato), l'ipertrigliceridemia (dieta, colestiramina, statine), l'iperuricemia (allopurinolo) e le complicazioni epatiche. In presenza di microalbuminuria, deve essere avviato un trattamento mirato alla protezione renale con gli inibitori dell'enzima di conversione. L'osteoporosi può richiedere l'uso dei bifosfonati. Il trapianto epatico, in caso di scarso controllo metabolico o di epatocarcinoma, corregge l'ipoglicemia, ma non la progressione del danno renale e, solo in alcuni casi, la neutropenia tipo b. Può essere effettuato il trapianto renale nel caso di una grave insufficienza. In alcuni pazienti è stato possibile effettuare un trapianto combinato di fegato-rene

Se la presa in carico è adeguata, la prognosi migliora: i pazienti hanno un'aspettativa di vita quasi normale.