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La prevalenza è di 1/100.000 nati vivi (in Ungheria), ma nel mondo sono stati osservati numerosi casi.

Il decorso clinico comprende un'ampia gamma di difetti agli arti superiori, con interessamento costante del raggio radiale, e cardiopatie. Le anomalie radiali degli arti superiori comprendono la/e malformazione/i delle ossa carpali, l'agenesia del/i pollice/i o il/i pollice/i trifalangeo, la focomelia, l'ipoplasia o l'aplasia del radio che spesso provoca una diseguaglianza nella lunghezza delle braccia, e i difetti trasversali degli arti superiori che comprendono anomalie della supinazione e pronazione degli avambracci. I pazienti possono presentare anomalie più gravi nell'arto superiore sinistro rispetto a quello destro. Le malformazioni cardiache congenite più comuni sono il difetto del setto atriale (ASD) tipo ostium secundum e il difetto del setto ventricolare (VSD). Sono state osservate anomalie della conduzione, come la fibrillazione atriale parossistica, associata occasionalmente al blocco atrioventricolare variabile. Sono state osservate anomalie craniofacciali, ascellari, tracheali, vertebrali e degli arti inferiori, sordità, situs inversus addominale e anomalie retiniche, anche se questi segni sono spesso riconducibili a fenocopie della sindrome piuttosto che alla HOS (si veda la diagnosi differenziale).

È causata da una mutazione del gene TBX5, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12 (12q24.1). Il gene TBX5 codifica per T-box5, un fattore di trascrizione che regola l'espressione di altri geni implicati nello sviluppo del cuore e degli arti. Oltre l'85% dei pazienti diagnosticati clinicamente presenta una mutazione di TBX5.

La diagnosi della HOS si basa sui segni clinici e sulla storia familiare e viene confermata dalle analisi molecolari.

La diagnosi differenziale si pone con la sindrome cuore-mano tipo 2 e 3, la brachidattilia-pollice lungo, le patologie correlate alle mutazioni di SALL4 (sindrome acro-renale-oculare e di Okihiro), la sindrome ulnare-mammaria, la sindrome cuore-mano tipo sloveno, l'anemia di Fanconi, la sindrome da microdelezione 22q11.2 distale, l'associazione VACTERL, l'embriopatia da talidomide, la fetopatia da valproato e l'esposizione ad altri teratogeni in utero.

La diagnosi prenatale si basa sull'analisi del DNA sugli amniociti o sui villi coriali e può essere utile per confermare i segni ecografici ed ecocardiografici nelle famiglie con mutazione nota di HOS. Nelle donne con HOS, le cardiopatie devono essere valutate dallo specialista per definire il tipo di monitoraggio e di cura più appropriato durante la gravidanza.

La maggior parte delle mutazioni nella HOS origina de novo. La HOS ha una trasmissione autosomica dominante con penetranza completa per i difetti degli arti superiori e del 75% per le cardiopatie congenite, e presenta un'espressività variabile che comporta un ampio spettro fenotipico. Ai genitori con mutazione di TBX5 deve essere offerta la consulenza genetica informandoli del rischio del 50% di trasmettere la malattia ai loro figli. L'analisi molecolare non è in grado di definire la gravità delle anomalie degli arti superiori e delle cardiopatie congenite.

La presa in carico è multidisciplinare e coinvolge i genetisti, i cardiologi, i chirurghi ortopedici, gli ortopedici pediatrici e le reti di sostegno sociale. I pazienti con blocco cardiaco avanzato possono richiedere una pacemaker permanente. Si raccomanda l'ecocardiogramma ogni 1-5 anni, in presenza di cardiopatie. Si raccomanda l'elettrocardiogramma annuale per gli adulti.

La prognosi è variabile. La predizione sulla funzionalità quotidiana è limitata dal tipo e dalla gravità delle anomalie degli arti superiori. L'aspettativa di vita dipende dalla gravità delle cardiopatie.