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La prevalenza è stimata in 1/100.000 nati vivi in Ungheria, ma sono stati descritti diversi casi in tutto il mondo.

Il quadro clinico comprende un'ampia gamma di difetti degli arti superiori, che interessano sempre il radio, e di cardiopatie. Le anomalie del radio comprendono le malformazioni delle ossa del carpo, l'agenesia dei pollici o i pollici trifalangei, la focomelia, l'ipoplasia o l'aplasia del radio, che spesso causa una lunghezza diversa delle braccia, e i difetti trasversali degli arti superiori (anomalie della pronazione e della supinazione dell'avambraccio). I pazienti possono presentare anomalie degli arti superiori più gravi nel lato sinistro. Le cardiopatie più frequenti sono il difetto del setto interatriale, tipo ostium secundum (ASD) e il difetto del setto interventricolare (VSD). Sono stati descritti pazienti con anomalie della conduzione (fibrillazione atriale parossistica), talvolta associate ad un blocco atrioventricolare di gravità variabile. Possono associarsi anomalie craniofacciali, ascellari, tracheali, vertebrali e degli arti inferiori, sordità, situs inversus addominale e anomalie renali, ma questi segni in molti pazienti sono inquadrabili in fenocopie della malattia.

La malattia è causata da una mutazione nel gene TBX5, che mappa sul braccio lungo del cromosoma 12 (12q24.1) e codifica T-box5, un fattore di trascrizione che regola l'espressione di altri geni coinvolti nello sviluppo del cuore e degli arti. Oltre l'85% dei soggetti con diagnosi clinica di HOS è portatore di una mutazione nel gene TBX5.

La diagnosi si basa sul quadro clinico e sull'anamnesi familiare ed è confermata dalle analisi molecolari.

La diagnosi differenziale si pone con la sindrome cuore-mano tipo 2 e 3, la brachidattilia-pollice lungo, le malattie correlate a SALL4 (sindrome di Okihiro e sindrome acro-renale-oculare), la sindrome ulnare-mammaria, la sindrome cuore-mano tipo sloveno, l'anemia di Fanconi, la microdelezione distale 22q11.2, l'associazione VACTERL, l'embriopatia da talidomide e l'embriopatia da acido valproico.

La diagnosi prenatale è possibile con l'analisi del DNA sugli amniociti o sui villi coriali, che conferma il sospetto basato sui segni clinici individuati con l'ecografia e con l'ecocardiografia nelle famiglie con una mutazione nota. Si raccomanda la presa in carico delle cardiopatie da parte di un cardiologo nelle donne affette da HOS, per stabilire il tipo di monitoraggio e di assistenza utili durante la gravidanza.

La maggior parte delle mutazioni responsabili della HOS origina de novo. La trasmissione è autosomica dominante con penetranza completa per le malformazioni degli arti superiori, e del 75% per le cardiopatie congenite; l'espressione è variabile ed esita in un'ampia gamma di quadri clinici. Si raccomanda la consulenza genetica ai genitori portatori di una mutazione nel gene TBX5 per informarli della probabilità del 50% di trasmetterla ai figli. I test molecolari non permettono di prevedere con precisione la gravità delle anomalie degli arti superiori e delle cardiopatie congenite.

La presa in carico è multidisciplinare e comprende l'intervento dei genetisti, dei cardiologi, dei chirurghi ortopedici, degli ortopedici pediatrici e delle reti di supporto sociale. Nei pazienti con blocco cardiaco avanzato può essere necessario l'impianto di un pacemaker permanente. In presenza di cardiopatie, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma con cadenza annuale o pluriannuale (5 anni). Agli adulti si raccomanda un elettrocardiogramma (ECG) ogni anno.

La prognosi è variabile. L'impatto funzionale della malattia sulla vita quotidiana dipende dal tipo e dalla gravità delle anomalie degli arti superiori. L'aspettativa di vita dipende dalla gravità delle cardiopatie.