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La prevalenza è di 1/8.000 maschi e 1/40.000 femmine, ma probabilmente è sottostimata.

La diagnosi si sospetta spesso nella pubertà, a causa del mancato sviluppo sessuale, ma anche nell'infanzia nei maschi con criptorchidismo, micropene o altri segni non correlati alla riproduzione. I segni clinici principali sono l'assenza dello sviluppo puberale spontaneo completo e il deficit parziale o totale dell'olfatto (anosmia) in entrambi i sessi. I maschi adulti non trattati di solito presentano diminuzione della densità ossea e delle masse muscolari, del volume testicolare (<4 ml), disfunzione erettile, calo della libido e infertilità. Le femmine adulte non trattate vanno incontro costantemente ad amenorrea primitiva con sviluppo del seno assente o ridotto. Sono rari l'agenesia renale monolaterale (di rado bilaterale e letale alla nascita), il deficit uditivo, la labio- o palatoschisi, l'agenesia dei denti e la sincinesia bimanuale persistente dopo l'infanzia.

È dovuta a un difetto dello sviluppo del sistema olfattivo e della migrazione embrionale dei neuroni che sintetizzano GnRH a livello dell'epitelio olfattivo e ipotalamo. Molti casi sono sporadici, ma sono state descritte forme familiari. I geni-malattia sono KAL1 (Xp22.32) per la forma legata all'X, FGFR1 (8p12), FGF8 (10q25-q26), CHD7 (8q12.2) e SOX10 (22q13.1) per la forma AD, PROKR2 (20p12.3), e PROK2 (3p21.1), per le forme AR e oligogeniche. Sono necessari altri studi per verificare se altri geni (come SEMA3A), potenzialmente implicati, siano effettivamente geni-malattia.

Le tecniche diagnostiche si basano sui dosaggi ormonali (ormoni sessuali, peptidi gonadici, gonadotropine ipofisarie) e sulla valutazione del senso dell'olfatto (olfattometria). Nei bambini più piccoli, possono essere utili le analisi morfologiche dei bulbi olfattivi con la risonanza magnetica. I test genetici possono identificare le mutazioni patogenetiche e sono perciò necessari prima di iniziare le terapie dell'infertilità.

La diagnosi differenziale si pone con il deficit isolato congenito di gonadotropine e la sindrome CHARGE.

Nelle famiglie in cui segregano le mutazioni di FGFR1, FGF8, KAL1 o CHD7, l'ecografia può identificare difetti scheletrici, labio/palatoschisi, agenesia renale o difetti multipli dello sviluppo.

La consulenza genetica va adattata a ciascuna famiglia, considerando i possibili modelli di trasmissione (AD/AR, legata all'X o eventualmente oligogenica) e l'ampia variabilità di espressione clinica, anche all'interno di una famiglia, e l'eventualità di nuove mutazioni nei casi sporadici.

Per indurre la pubertà e, in seguito, la fertilità, si utilizza la terapia sostitutiva ormonale. Si usano di solito gli esteri di testosterone. Nei maschi, per ottenere la virilizzazione normale e aumentare il volume testicolare, si possono utilizzare iniezioni di gonadotropina corionica umana (hCG), combinate con l'ormone follicolo-stimolante (FSH) o in monoterapia. Negli adulti, per stimolare la spermatogenesi, è obbligatoria la terapia con gonadotropina combinata. Nelle femmine, si somministrano gli estrogeni per indurre lo sviluppo dei genitali e del seno e il progesterone per regolarizzare il ciclo. Si utilizza la somministrazione pulsata di GnRh o gonadotropine per indurre la follicologenesi e l'ovulazione e, quindi, per ripristinare la fertilità. Non è al momento disponibile nessun trattamento per l'anosmia.

Non è letale. Con il trattamento ormonale, la femminilizzazione o virilizzazione puberale possono essere ottenute in tutti i pazienti. La fertilità può essere raggiunta nella maggior parte dei casi, ma il criptorchidismo ha una prognosi sfavorevole nei maschi.