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La prevalenza non è nota, ma è stata stimata in 1/125.000.

Spesso la malattia esordisce durante l'infanzia con i sintomi oculari caratteristici, che comprendono la ptosi, la retinopatia pigmentata e la PEO, seguiti dalla progressiva insorgenza di altri segni clinici, che dipendono dalla distribuzione nei tessuti della variante molecolare. I segni clinici più comuni sono la sordità neurosensoriale bilaterale, le cardiopatie (cardiomiopatia, difetti della conduzione cardiaca), l'interessamento del sistema nervoso centrale (atassia cerebellare, disartria, debolezza facciale bilaterale, deficit cognitivo), la miopatia dei muscoli scheletrici, le malattie intestinali ed endocrine (ritardo della pubertà, ipoparatiroidismo, diabete) e l'insufficienza renale. La progressione della malattia è lenta, e dura decenni, con l'insorgenza di nuovi sintomi e il lento peggioramento di quelli preesistenti. In casi molto rari, la sindrome di Pearson può progredire verso la KSS.

La KSS è causata dalle delezioni di ampie porzioni del DNA mitocondriale (mtDNA), che esitano nella perdita dei geni coinvolti nella via della fosforilazione ossidativa. Le delezioni si associano ad eteroplasmia (una singola cellula può ospitare sia molecole con DNA deleto che normale). I sintomi si manifestano solo se la percentuale del DNA mutato è elevata. La soglia del DNA mutato dipende dall'organo (ad es. è circa il 60% per i muscoli striati scheletrici). Sono stati descritti casi molto rari di KSS in assenza della tipica delezione di una singola ampia porzione di mtDNA. Questi casi possono dipendere da mutazioni puntiformi nel mtDNA, che interessano i geni del tRNA, o nei geni nucleari coinvolti nel mantenimento del mtDNA (RRM2B).

I criteri diagnostici comprendono la triade oftalmoplegia esterna progressiva, retinopatia pigmentata, ed esordio della malattia prima dei vent'anni, associati ad almeno uno dei seguenti segni clinici: blocco cardiaco, sintomi cerebellari, o livelli di proteine nel liquido cerebrospinale superiori a 100 mg/dl. Oltre al quadro clinico, l'esame istologico dei muscoli e le analisi molecolari hanno un ruolo fondamentale nella diagnosi. In quasi tutti i pazienti, la biopsia muscolare evidenzia fibre rosse sfilacciate (RRF), fibre blu sfilacciate (RBF), o fibre COX (citocromo c-ossidasi)-negative. La diagnosi viene confermata dall'individuazione di un'ampia delezione del mtDNA (1.3-10 kb) in un tessuto interessato dal punto di vista clinico o morfologico (di solito i muscoli scheletrici).

La diagnosi differenziale si pone con le malattie causate da ampie delezioni del mtDNA o con quadri clinici sovrapponibili, come la sindrome di Pearson e l'oftalmoplegia esterna progressiva a trasmissione materna.

Di solito non viene effettuata la diagnosi prenatale.

La maggior parte dei casi di KSS è sporadica. È eccezionale la trasmissione delle delezioni del mtDNA da una generazione all'altra. I maschi non tramettono il loro mtDNA ai figli. Si stima che la probabilità che una femmina portatrice di un'ampia delezione del mtDNA la trametta ai figli sia inferiore al 4%. I rari casi di trasmissione della malattia da cause diverse rispetto ad un'ampia delezione del mtDNA mostrano modalità di trasmissione associate al gene coinvolto (trasmissione materna nel caso delle mutazioni puntiformi del mtDNA, o autosomica recessiva nel caso delle mutazioni dei geni nucleari).

Il trattamento è sintomatico. Si raccomanda un follow-up cardiologico regolare. Nei pazienti con blocco cardiaco di grado elevato, è possibile optare per l'impianto di un pacemaker permanente/defibrillatore cardioverter impiantabile, che migliora la prognosi. Le protesi acustiche sono utili nei pazienti con sordità neurosensoriale. In alcuni casi l'integrazione del coenzima Q10 ha portato benefici. I sintomi oculari possono essere trattati chirurgicamente, ma vi è un rischio elevato di ricorrenza e di complicanze oculari.

La prognosi dipende essenzialmente dal numero degli organi interessati e, in ciascuno di essi, dalla percentuale di mtDNA mutato. Con un supporto adeguato, la maggior parte dei pazienti ha un'aspettativa di vita normale.