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Il deficit del CRTR è stato descritto in più di 150 soggetti.

I sintomi esordiscono durante l'infanzia, di solito prima dei 2 anni di vita. Sono per lo più colpiti i maschi, ma anche le femmine possono presentare, in varia combinazione e con diversa gravità, i segni tipici della malattia. La CRTR-D di solito è caratterizzata da deficit cognitivo lieve-grave e ritardo del linguaggio espressivo. Tutti i pazienti presentano disturbi del comportamento (in prevalenza autismo e iperattività), spesso con scarso accrescimento ponderale, ipotonia muscolare e riduzione delle masse muscolari. In diversi maschi, sono stati descritti dimorfismi facciali sfumati, compresa l'ipoplasia medio-facciale, il viso allungato e il mento prominente. Possono coesistere epilessia e segni extrapiramidali. Nei pazienti adulti, sono stati osservati disturbi gastrointestinali e cardiopatie. Le femmine portatrici sono di solito asintomatiche, ma in alcuni casi sono state osservate difficoltà nell'apprendimento.

La CRTR-D è dovuta per lo più a mutazioni frameshift e splicing nel gene del trasportatore della creatina SLC6A8 (Xq28), che causano una riduzione dei livelli di creatina nel cervello. Si calcola che il 20% delle mutazioni in SLC6A8 siano de novo, oppure secondarie ad un mosaicismo germinale o somatico.

A livello clinico, la diagnosi viene ipotizzata nei bambini con DD/ID, in associazione con comportamenti autistici, dato che sono soggetti a rischio. La diagnosi si basa sulla presenza di creatina nelle urine (il cui valore è elevato, in particolare quando viene misurato il rapporto creatina-creatinina urinaria) e sulla dimostrazione di deficit di creatina nel cervello (mediante analisi spettroscopia con la risonanza magnetica). Questi segni sono meno evidenti nelle femmine. La diagnosi viene confermata con l'analisi genetica del gene SLC6A8. Si analizza l'assorbimento della creatina nei fibroblasti in coltura per verificare la rilevanza patogenetica delle varianti genetiche di significato incerto.

La diagnosi differenziale si pone con le altre sindromi da deficit di creatina, come il deficit di guanidinoacetato metiltransferasi e di L-arginina: glicina amidinotransferasi (si vedano questi termini). Nei casi di deficit parziale della creatina a livello cerebrale, si raccomanda di prendere in considerazione anche l'aciduria arigininosuccinica, la citrullinemia tipo I e l'atrofia girata della coroide e della retina (si vedano questi termini).

La diagnosi genetica preimpianto o prenatale è possibile nelle coppie a rischio, se la mutazione patogenetica è stata individuata in un membro affetto della famiglia.

La CRTR-D origina de novo, oppure ha una trasmissione legata all'X. Le femmine portatrici hanno una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione ai figli. Si raccomanda l'analisi molecolare per la ricerca delle portatrici in presenza di una anamnesi familiare positiva.

Il trattamento con elevati dosi di monoidrato di creatina, in monoterapia o in associazione con la L-arginina e con glicina, ha ridotto la frequenza delle crisi epilettiche e ha migliorato il comportamento in alcuni pazienti, anche se, nella maggior parte dei casi, non sembra aumentare i livelli di creatina nel cervello. In una coorte ristretta la terapia ha migliorato la massa muscolare e le competenze motorie.

La CRTR-D non è una malattia potenzialmente letale; in ogni caso, l'aspettativa di vita è ridotta, in particolare nei pazienti che presentano gravi crisi epilettiche e handicap fisici.