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Sindrome di Alström
Definizione della malattia
La sindrome di Alström (AS) è una malattia multisistemica rara, caratterizzata da distrofia dei coni e dei bastoncelli, sordità, obesità, insulino-resistenza ed iperinsulinemia, diabete mellito tipo 2, cardiomiopatia dilatativa (CMD) e disfunzione epatica e renale progressiva.
Riassunto
Dati epidemiologici
Si ritiene che la prevalenza in Europa e nel Nord America sia di 1/1.000.000, mentre è stata rilevata una frequenza molto più elevata in alcune popolazioni con un alto livello di consanguineità o isolate dal punto di vista geografico. Sono stati descritti oltre 950 casi.
Descrizione clinica
Il quadro clinico, l'età d'esordio e la gravità della malattia variano significativamente tra famiglie e anche all'interno della stessa famiglia. La distrofia dei coni e dei bastoncelli, che di solito esordisce poche settimane dopo la nascita con nistagmo ed estrema fotodisforia o sensibilità alla luce, è progressiva ed esita nella cecità, in genere prima della seconda decade di vita. La maggior parte dei pazienti sviluppa una sordità neurosensoriale lieve-moderata bilaterale a progressione lenta. La malattia si associa a fibrosi multiorgano. Circa due terzi dei pazienti sviluppano la CMD in epoca neonatale o durante l'adolescenza. I pazienti di qualsiasi età sono a rischio di insufficienza cardiaca congestizia improvvisa. L'obesità associata ad iperfagia, l'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia sono segni clinici costanti che esordiscono precocemente. Di solito l'insufficienza epatica esordisce durante l'infanzia con la steatosi (fegato grasso). Alcuni pazienti presentano cirrosi, ipertensione portale ed insufficienza epatica. Altri segni clinici comuni sono la malattia respiratoria cronica (bronchite/polmonite), l'ipertensione polmonare, l'otite media ricorrente e l'ipertrigliceridemia. La nefropatia a progressione lenta può esitare nell'insufficienza renale terminale. I pazienti hanno una facies caratteristica che comprende i capelli sottili, la stempiatura precoce, gli occhi infossati, il viso arrotondato e le orecchie spesse. La maggior parte dei bambini presenta i caratteristici piedi larghi, grossi e piatti, e le dita delle mani e dei piedi corte e tozze, in assenza di polidattilia o sindattilia. Sono stati descritti pazienti affetti da ipogonadismo (maschi) ed iperandrogenismo (femmine). Nella maggior parte dei pazienti l'intelligenza è normale, ma sono stati documentati casi di ritardo dello sviluppo globale e disabilità intellettiva. Dato che alcuni fenotipi si sviluppano lentamente, si possono osservare quadri clinici non classici.
Dati eziologici
La AS è causata da mutazioni nel gene ALMS1 (2p13.1), la cui funzione molecolare non è nota, ma che avrebbe un ruolo nella funzione ciliare, nel controllo del ciclo cellulare e nel trasporto intracellulare.
Metodi diagnostici
La diagnosi si basa sulla presenza dei segni clinici (maggiori e minori) ed è confermata dai test genetici. L'anamnesi familiare viene considerata un criterio principale per la diagnosi.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di Bardet-Biedl, di Biemond tipo 2, di Wolfram, e di Cohen, con la CMD isolata familiare, e con le malattie mitocondriali.
Diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale è possibile se in un membro della famiglia è stata individuata una mutazione di ALMS1.
Consulenza genetica
La trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica.
Presa in carico e trattamento
La presa in carico comprende il vigile monitoraggio e il trattamento dei segni clinici che insorgono progressivamente. L'uso di lenti rosso-arancione può ridurre la fotofobia. Siccome tutti i pazienti vanno incontro a cecità, si raccomanda di predisporre precocemente per i pazienti un piano educativo che comprenda l'acquisizione del codice Braille, competenze informatiche e capacità adattative. L'uso di protesi acustiche digitali bilaterali e di impianti cocleari può favorire le capacità uditive. L'insufficienza cardiaca viene trattata prevalentemente con gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), con i betabloccanti, con i diuretici e con la digossina. È possibile prendere in considerazione in trapianto di cuore. Il diabete viene trattato con una dieta povera in grassi e zuccheri, con l'esercizio fisico, con la somministrazione di metformina, glitazoni, analoghi delle incretine e inibitori di SGLT2 (che portano benefici nei due terzi dei pazienti). Di solito l'ipertensione portale viene trattata con i betabloccanti, con la scleroterapia delle vene esofagee e con il bendaggio. Se questi metodi non hanno successo, può rendersi necessario uno shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare. Nei pazienti con malattia renale è possibile prendere in considerazione l'uso degli ACE-inibitori. In diversi pazienti, il trapianto di reni ha avuto successo. Sono attualmente in corso studi clinici su nuovi farmaci, tra i quali il PBI-4050 (fase II della sperimentazione già completata), un composto con proprietà antifibrotiche e antinfiammatorie, e il setmelanotide, per il trattamento dell'iperfagia in alcune forme rare di obesità genetica, compresa la AS.
Prognosi
Sebbene l'aspettativa di vita possa essere ridotta, la diagnosi precoce e gli interventi tempestivi possono moderare la progressione della malattia e migliorare l'aspettativa e la qualità della vita.
Informazioni dettagliate
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