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Si tratta del difetto più comune del ciclo dell'urea. La prevalenza è stata stimata in 1/56.500 - 1/113.000 nati vivi.

I maschi affetti dalla forma grave ad esordio neonatale sono normali alla nascita, ma dopo pochi giorni sviluppano difficoltà alla suzione, ipotonia e letargia, che progrediscono rapidamente verso la sonnolenza e il coma. La malattia può associarsi a crisi epilettiche e iperventilazione. Se non trattati, i pazienti sviluppano un'encefalopatia che comporta un elevato rischio di decesso. La forma più lieve può esordire a tutte le età. Nei neonati, i sintomi possono manifestarsi in concomitanza con il passaggio dal latte materno al latte intero. Nei bambini e negli adulti, diversi fattori di stress ambientale (digiuno, dieta ricca in proteine, gravidanza e periodo post-partum, malattie intercorrenti, interventi chirurgici) possono scatenare episodi di encefalopatia iperammoniemica associata a nausea, vomito, cefalea, instabilità del comportamento, delirio e aggressività. Questi episodi possono anche esitare nel coma iperammoniemico, le cui complicanze neurologiche comprendono il ritardo dello sviluppo e, occasionalmente, il grave deficit cognitivo. Molte femmine portatrici sono asintomatiche, ma possono anche essere sintomatiche come i maschi, in presenza di una inattivazione sfavorevole dell'allele mutato sul cromosoma X. Le coagulopatie sono comuni durante lo scompenso metabolico, e talvolta possono esitare nell'insufficienza epatica acuta.

L'OTCD è causato da mutazioni del gene OTC (Xp21.1), che codifica l'OTC, che catalizza la sintesi della citrullina (nel fegato e nell'intestino tenue) dal carbamil-fosfato e dall'ornitina. Le mutazioni che annullano completamente l'attività dell'OTC causano la forma grave ad esordio neonatale, mentre le mutazioni che comportano una riduzione dell'attività dell'OTC sono responsabili delle forme ad esordio più tardivo.

La diagnosi si basa sui segni clinici e sui livelli di ammoniaca nel plasma, che di solito sono elevati (>200 µmol/L) se è presente l'encefalopatia. L'analisi degli aminoacidi nel plasma evidenzia livelli bassi di citrullina e arginina e livelli elevati di glutammina. Di solito l'analisi degli acidi organici nelle urine evidenzia un aumento dei livelli dell'acido orotico. Le analisi molecolari confermano la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con il deficit di carbamil-fosfato sintetasi, l'aciduria argininosuccinica, l'iperammoniemia da deficit di N-acetilglutammato sintasi, la citrullinemia tipo 1 e l'argininemia.

La diagnosi prenatale è possibile nelle famiglie che presentano una mutazione patogenetica nota.

La trasmissione della malattia è legata all'X. Se la madre è portatrice, i figli maschi hanno una probabilità del 50% di ereditare la malattia. Se il padre è affetto, i figli maschi non sono affetti e le figlie femmine sono portatrici obbligate. Le femmine eterozigoti possono essere sintomatiche a causa di un'alterata inattivazione del cromosoma X.

I pazienti in coma iperammoniemico devono essere trattati immediatamente in un centro specializzato per abbassare i livelli di ammoniaca nel plasma (con emodialisi o tecniche di emofiltrazione), per avviare una terapia rivolta alla rimozione dell'ammoniaca, e per invertire il catabolismo (con infusioni di glucosio e lipidi), con particolare attenzione alla riduzione del rischio di danni neurologici (monitoraggio con EEG e trattamento delle crisi epilettiche se necessario). La terapia a lungo termine prevede la limitazione per tutta la vita dell'assunzione di proteine e la terapia per la rimozione dell'azoto (con sodio benzoato e/o sodio o glicerolo fenilbutirrato). Il trapianto di fegato può essere preso in considerazione nei pazienti affetti dalla forma grave ad esordio neonatale (di solito entro i primi 3-6 mesi di vita) o in quelli che presentano frequenti episodi iperammoniemici. Si raccomanda di evitare il valproato, l'aloperidolo, il digiuno e i fattori di stress noti. Le donne gravide affette da OTCD devono essere monitorate con attenzione, soprattutto nel periodo post-partum.

La prognosi dipende dalla gravità della malattia, ma è sfavorevole nei pazienti affetti dalla forma neonatale ad esordio precoce. Se gli episodi di iperammoniemia non vengono diagnosticati e trattati tempestivamente, l'esito neurologico è sfavorevole.