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La prevalenza alla nascita è stimata in 1/15.000-30.000.

La grave ipotonia neonatale si associa alle scarse competenze verbali e sociali che permangono per tutta la vita, anche se clinicamente appaiono meno evidenti. Spesso i pazienti presentano dismorfismi facciali caratteristici (fronte stretta, occhi a mandorla, labbro superiore sottile e bocca rivolta verso il basso) e mani e piedi molto piccoli. Dopo questa fase iniziale, seguita da un eccessivo aumento di peso in assenza di cambiamenti nelle abitudini alimentari, si manifestano i principali segni clinici, ovvero l'iperfagia e l'assenza di sazietà che spesso esitano in una grave obesità a partire dai tre anni di vita. In assenza di un rigido controllo dell'accesso al cibo, la situazione può precipitare rapidamente. Le anomalie endocrine associate sono la bassa statura secondaria al deficit dell'ormone della crescita (GH), lo sviluppo puberale incompleto causato dall'ipogonadismo di origine mista (centrale e periferico), l'ipotiroidismo, il pubarca precoce e, raramente, il deficit di corticotropina. La disfunzione cognitiva è molto variabile, ma nella maggior parte dei pazienti è lieve-moderata, e si associa a difficoltà di apprendimento e deficit dello sviluppo del linguaggio, aggravati dai problemi psicologici e comportamentali, dalle scarse competenze sociali e dallo scarso controllo delle emozioni. Le comorbilità comprendono il diabete, le disfunzioni respiratorie durante il sonno, i problemi gastrointestinali e le infezioni. Il fenotipo della PWS è presente anche nel 10% dei pazienti con sindrome dell'X fragile.

La malattia è eterogena dal punto di vista clinico e genetico. Spesso è causata da una delezione 15q11-q13 trasmessa dal padre, oppure da una disomia materna o, molto raramente, da difetti dell'imprinting nella stessa regione.

La PWS viene sospettata in presenza di una grave ipotonia neonatale, ed è confermata dai test genetici, che devono comprendere l'analisi della metilazione, l'ibridazione fluorescente in situ e il test per la disomia uniparentale.

I test genetici alla nascita sono utili per escludere le altre cause di ipotonia. Se il fenotipo neonatale è suggestivo della PWS e i risultati dei test genetici sono negativi, si raccomanda di esaminare i geni coinvolti nella sindrome di Prader-Willi-simile (PWS-simile). Nei pazienti più anziani, la diagnosi differenziale si pone con le altre obesità sindromiche, come la sindrome di Bardet-Biedl, la sindrome di Alström e, in particolare, la sindrome PWS-simile.

La diagnosi viene ipotizzata nell'ultimo trimestre di gravidanza, quando si evidenziano il polidramnios, la riduzione dei movimenti fetali e le posizioni anomale delle mani e dei piedi, con o senza ritardo della crescita del feto. I test genetici possono confermare la diagnosi, ma l'ibridazione genomica comparativa non è sufficiente per escludere la PWS.

La maggior parte dei casi è sporadica. Tuttavia, sono stati descritti rari casi di trasmissione dominante, con una probabilità di trasmissione della malattia del 50% se il padre è portatore di un difetto dell'imprinting.

È necessaria una tempestiva presa in carico multidisciplinare, con particolare attenzione alle famiglie con difficoltà psicosociali. Il trattamento si basa innanzitutto su un attento controllo dell'accesso al cibo e sull'esercizio fisico, associati a una terapia con l'ormone della crescita (GH). Le comorbilità richiedono uno screening e valutazioni sistematiche. Attualmente non esistono farmaci autorizzati mirati al miglioramento dei problemi comportamentali o del grado di autonomia raggiunto. Sono in corso diversi studi clinici su farmaci mirati all'iperfagia e ai problemi comportamentali.

L'obesità è il principale fattore che influenza la morbilità e la mortalità. La diagnosi precoce, una presa in carico multidisciplinare tempestiva e il trattamento con GH hanno notevolmente migliorato la qualità della vita dei pazienti pediatrici. In particolare, l'ormone della crescita stabilizza l'indice di massa corporea (IMC), migliora la crescita lineare e la statura adulta e, nei bambini trattati prima dell'anno di vita, migliora lo sviluppo cognitivo. Gli adolescenti traggono benefici dal trattamento continuativo a base di GH. Gli adulti trattati con GH da bambini presentano un IMC inferiore e meno comorbilità. I pazienti sviluppano diversi gradi di autonomia, ma non diventano completamente indipendenti.