Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

L'incidenza annuale è stimata in 1/50.000 nati vivi.

I bambini presentano dismorfismi facciali caratteristici, con ipoplasia bilaterale e simmetrica delle ossa zigomatiche e del bordo infra-orbitale (80% dei casi) o della mandibola (78%; retrognazia, retrogenia), che comporta una malocclusione dentale, caratterizzata spesso da un morso mandibolare aperto anteriormente. A livello delle ossa zigomatiche, del bordo orbitale inferiore e delle guance, è presente un'ipoplasia che interessa prevalentemente i tessuti molli. Sono state descritte anche anomalie complesse dell'articolazione temporo-mandibolare, che causano una limitazione nell'apertura della bocca, di gravità variabile, obliquità in basso e verso l'esterno delle rime palpebrali (89%) e coloboma delle palpebre inferiori nel punto di incontro tra il terzo esterno e il terzo medio (69%), con agenesia delle ciglia nel terzo esterno della palpebra inferiore. Il palato è ogivale e occasionalmente è presente palatoschisi (28%). Sono spesso presenti anomalie dell'orecchio esterno (60%), compresa l'anotia o la microtia, l'atresia dei condotti uditivi esterni e le anomalie della catena degli ossicini, che esitano in una sordità di conduzione. L'intelligenza di solito è normale. Nei primi anni di vita possono insorgere difficoltà respiratorie ed alimentari, a causa della riduzione delle dimensioni delle vie respiratorie superiori e della limitata apertura della bocca. Segni meno costanti sono gli encondromi e/o le fistole pretragali, le anomalie della colonna, le cardiopatie, le schisi commissurali bilaterali.

La sindrome è dovuta alle mutazioni del gene TCOF1 (5q32-q33.1), che codifica per la fosfoproteina nucleolare Treacle, o dei geni POLR1C (6p21.1) e POLR1D (13q12.2), che codificano per le subunità delle RNA polimerasi I e III.

La diagnosi si basa sul quadro clinico e sugli esami complementari e può essere confermata dai test molecolari.

La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di Nager, la sindrome di Miller e la forma bilaterale e lievemente asimmetrica della sindrome di Goldenhar (si vedano questi termini).

È possibile la diagnosi molecolare prenatale sui villi coriali. L'ecografia prenatale può evidenziare i dismorfismi facciali tipici e anomalie auricolari bilaterali.

La trasmissione è autosomica dominante con una penetranza del 90% ed espressione variabile, anche all'interno della stessa famiglia. Le mutazioni di POLR1C sono trasmesse con modalità autosomica recessiva. La consulenza genetica è complicata dall'espressione variabile della sindrome e dovrebbe essere offerta da un'equipe multidisciplinare esperta nella diagnosi prenatale.

La presa in carico è multidisciplinare. Nel caso di distress respiratorio postnatale, deve essere presa in considerazione la tracheotomia, la ventilazione non invasiva o la distrazione della mandibola. La chirurgia e la plastica maxillofacciale permettono di correggere l'ipoplasia dei tessuti molli (rimodellamento del volto con lipostruttura), l'ipoplasia scheletrica (distrazione osteogenetica, innesti ossei), il coloboma palpebrale e la palatoschisi (correzione chirurgica). È molto difficile il trattamento del difetto di apertura della bocca. È necessaria la chirurgia otorinolaringoiatrica specialistica per le anomalie dell'orecchio medio (chirurgia funzionale) e dell'orecchio esterno (ricostruzione dei padiglioni). La presa in carico dei disturbi dell'udito deve essere precoce (protesi acustiche e chirurgia funzionale) per favorire lo sviluppo normale.

Se il trattamento è adeguato, la prognosi delle forme lievi della malattia è favorevole.