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La prevalenza è di 1/53.000 casi e l'incidenza annuale alla nascita 1/36.000. I due sessi sono interessati in eguale misura. L'età media alla diagnosi è 26 anni (con esordio dal periodo neonatale alla 7° decade).

Il segno più comune sono gli emangioblastomi della retina (multipli e bilaterali in circa il 50% dei casi). Di solito sono asintomatici, ma possono causare distacco della retina, edema della macula, glaucoma e perdita della vista. Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) sono presenti in circa il 40% dei casi e nel complesso nel 60-70% dei pazienti. Si localizzano spesso nel cervelletto, ma possono interessare anche il tronco encefalico e il midollo spinale. Sono benigni, ma possono essere sintomatici, a causa della compressione del tessuto nervoso adiacente. Nel cervelletto, si associano spesso ad aumento della pressione intracranica, cefalee, vomito, atassia del tronco e degli arti. Sono molto comuni le cisti renali multiple e la mortalità da RCC è molto elevata (70% dei casi). Alcuni pazienti sono affetti da feocromocitomi, che possono essere asintomatici, ma causare ipertensione. Sono inoltre presenti cisti e cistoadenomi epididimali e cisti pancreatiche multiple (nella maggior parte dei pazienti) e, in un limitato gruppo di casi (circa il 10%), tumori del sacco endolinfatico (ELST). Sono rari i paragangliomi della testa e del collo (0,5%). L'età media alla diagnosi dei tumori nella VHL è molto più giovane rispetto a quella descritta negli stessi tumori sporadici. È presente marcata variabilità intrafamiliare.

La VHL è causata da mutazioni altamente penetranti del gene VHL (3p25.3), un oncosoppressore. La maggior parte dei casi è diagnosticata con l'identificazione di una mutazione germinale.

La diagnosi è posta in presenza di un singolo tumore caratteristico (emangioblastoma della retina o del SNC, oppure RCC) e di una storia familiare positiva per la VHL. In assenza di una storia familiare (circa il 20% dei casi insorge de novo), è suggestiva la presenza di tumori multipli (due emagioblastomi o un emangioblastoma e un RCC). L'emocromo completo, la misurazione dei metaboliti delle catecolamine urinarie, l'esame delle urine e la citologia urinaria possono rivelare rispettivamente policitemia, presenza di feocromocitoma, anomalie urinarie e RCC. Gli studi di imaging sono utili per identificare i tumori renali, del SNC, del sacco endolinfatico, il feocromocitoma, le cisti renali e pancreatiche.

Le diagnosi differenziali si pongono con la neoplasia endocrina multipla, la neurofibromatosi, la malattia renale policistica, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Birt-Hogg-Dubé e il feocromocitoma-paraganglioma ereditario, legati a mutazioni delle subunità della succinato deidrogenasi (SDHB, SDHC e SDHD).

La diagnosi prenatale è possibile con l'analisi molecolare sugli amniociti o sui villi coriali, se la mutazione patogenetica è già nota in un familiare.

La trasmissione è autosomica dominante. Deve essere offerta la consulenza genetica.

Il trattamento richiede un approccio multidisciplinare coordinato. La chirurgia è la terapia di elezione per il trattamento dei tumori. La presa in carico prevede il monitoraggio per tutta la vita (esami oftalmici, di laboratorio, RM cerebrale, ecografie addominali). I familiari a rischio devono sottoporsi a un programma di screening sin dall'infanzia, a meno che la VHL non sia esclusa dai test molecolari.

La prognosi dipende dalla presenza dei tumori multipli. Il RCC è la prima causa di morte, seguita dagli emangioblastomi del SNC. L'attesa media di vita è di 50 anni. Il monitoraggio regolare e la diagnosi e presa in carico precoci dei tumori riducono la morbilità e la mortalità.