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La prevalenza esatta non è nota. La prevalenza della CS endogena è stimata in circa 1/26.000 e la CD rappresenta oltre due terzi di tutti i casi. Studi recenti suggeriscono che la CD lieve sia più comune di quanto si ritenesse in passato.

Il rapporto femmina-maschio nella CD è di 4-5:1, fatta eccezione per i pazienti in età prepuberale, in cui è stata osservata una forte predominanza maschile. Il picco di incidenza è a 25-40 anni. La malattia presenta i segni della CS (obesità del tronco e della faccia e segni di ipercatabolismo) e, inoltre, iperpigmentazione cutanea e/o complicazioni neurologiche in alcuni casi di macro-adenoma corticotropo.

La patogenesi dei tumori ipofisari è poco nota. La maggior parte degli adenomi ipofisari è sporadica; solo in rari casi (< 5%), gli adenomi fanno parte di condizioni sindromiche familiari, come la neoplasia endocrina multipla tipo 1 (MEN 1), che è causata dalle mutazioni del gene MEN1 (11q13); negli adenomi ipofisari isolati familiari (FIPA) sono state identificate mutazioni del gene AIP (11q13-32) nel 15% dei pazienti; la neoplasia endocrina multipla tipo 4 (MEN 4), descritta recentemente, è causata dalle mutazioni del gene CDKN1B.

Il primo obiettivo della diagnosi è la conferma della CS (stato ipercortisolemico) in base ai risultati dei test di prima linea raccomandati (almeno due misurazioni del cortisolo nelle urine delle 24 ore e nella saliva a tarda notte, e test di soppressione con desametasone a 2 mg nelle 48 ore o 1 mg somministrato di notte), e dei test di seconda linea (una delle due misure appena citate, il dosaggio del cortisolo sierico a mezzanotte, la valutazione del ciclo del cortisolo sierico o i test dinamici). Il secondo obiettivo ai fini della diagnosi è la determinazione dell'ACTH plasmatico, in modo da differenziare la CS ACTH-dipendente (valori superiori a 15-20 pg/mL) dalla CS ACTH-indipendente. Nei casi dubbi, si raccomanda il test CRH o il test di soppressione con desametasone ad elevato dosaggio e la TAC delle ghiandole surrenali. Il terzo obiettivo è quello di localizzare il sito di ipersecrezione dell'ACTH: ipofisaria (CD) o non ipofisaria (sindrome da secrezione ectopica di ACTH, EASS). La diagnosi di CD si basa sui test ormonali dinamici, che hanno l'obiettivo di analizzare la risposta corticotropa e differenziano la CD (spesso con una risposta parzialmente regolata: test "positivi") dalla EASS (in genere con una risposta sregolata: test "negativi"); sul dosaggio dei marcatori tumorali; sull'imaging (risonanza magnetica dell'ipofisi - RMN; TAC toraco-addomino-pelvica, scintigrafia dei recettori per la somatostatina); sul campionamento bilaterale del seno petroso inferiore per il dosaggio dell'ACTH.

La diagnosi differenziale della CD si pone con le cause della CS.

Il sospetto di una condizione genetica giustifica il ricorso a una consulenza genetica multidisciplinare specialistica.

La rimozione del tumore può portare alla completa remissione, anche se esiste un rischio di ricorrenza del 15-25% e un rischio di persistenza dopo la chirurgia del 20-30%. La chirurgia dell'ipofisi per via transfenoidale è il trattamento di prima scelta per i microadenomi ipofisari accessibili e non invasivi e, in alcuni casi negativi alla RMN, se la CD è confermata sui campioni del seno petroso inferiore. Dopo un intervento chirurgico di successo sull'ipofisi, si rende spesso necessaria la terapia sostitutiva con idrocortisone. Se non è possibile o è inefficace la chirurgia dell'ipofisi, devono essere prese in considerazione individualmente altre opzioni alternative, come il trattamento medico, la surrenectomia bilaterale o la radioterapia ipofisaria.

Se non trattata, la CD può mettere a rischio la vita del paziente.