De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De geboorteprevalentie wordt geschat op 1/200.000, maar er wordt een grote variatie tussen landen/etniciteiten opgemerkt.

Patiënten met MADD worden ingedeeld in 3 brede klinische fenotypes: 1) neonatale aanvang met aangeboren afwijkingen, 2) neonatale aanvang zonder afwijkingen, (beide MADD-ernstig (S) genaamd; zie deze term) en 3) milde en/of late aanvang (MADD-mild (M); zie deze term). De eerste groep van MADD-S-patiënten zijn vaak prematuren en presenteren zich met ernstige niet-ketotische hypoglycemie, hypotonie, hepatomegalie en ernstige metabole acidose binnen de eerste 24 uur van het leven. Ze hebben meestal dysplastische nieren met meerdere cysten en ze vertonen soms ook gelaatsdysmorfie (laag ingeplante oren, hoog voorhoofd, hypertelorisme en hypoplastisch middengezicht), voeten met bolle voetzoelen en afwijkingen van de uitwendige geslachtsorganen. De dood treedt meestal op binnen de eerste week van het leven. De tweede groep patiënten presenteert zich meestal binnen de eerste 24-48 levensuren met hypotonie, tachypneu, hepatomegalie, metabole acidose en hypoketotische hypoglycemie. De meesten sterven tijdens de eerste week/weken van het leven, meestal aan ernstige cardiomyopathie, maar sommigen hebben een aantal maanden overleefd. MADD-M-patiënten vertonen een breed klinisch spectrum van de ziekte, variërend van intermitterende episodes van braken, metabole acidose en hypoketotische hypoglycemie (+/- cardiale betrokkenheid) tijdens de eerste levensmaanden tot de adolescente/volwassene presentatie met acute Reye-achtige ziekte met ketoacidose en lipidenopslagmyopathie. Deze laatste subgroep reageert vaak op farmacologische doses van riboflavine (rr-MADD).

MADD wordt veroorzaakt door mutaties in de genen ETFA (15q23-q25), ETFB (19q13.3-q13.4) en ETFDH (4q32- q35) die voor de alfa- en bèta-subeenheden van het elektronentransferflavoproteïne (ETF) en ETF-co-enzym Q-oxidoreductase coderen. Disfunctie van één van deze twee flavoproteïnen leidt tot verminderde vetzuuroxidatie.

Urineanalyse van organische zuren toont meestal verschillende combinaties van verhoogde dicarboxylzuren, glutaarzuur, ethylmalonzuur, 2-hydroxyglutaraat en glycineconjugaten. Bloedonderzoek van acylcarnitines toont verhoogde C4-C18 soorten, hoewel patiënten een ernstig tekort aan carnitine kunnen vertonen, waardoor de mate van deze afwijkingen kan beperkt worden. De flux van vetzuuroxidatie in fibroblasten en analyse van acylcarnitine in fibroblasten zijn gewoonlijk abnormaal na incubatie met palmitinezuur. Definitieve bevestiging gebeurt door mutatieanalyse. Screeningprogramma's voor pasgeborenen zijn beschikbaar in Oostenrijk, België, Hongarije, IJsland, Portugal en Spanje.

De differentiële diagnose omvat autosomaal resessieve polycystische nierziekte; carnitinepalmitoyltransferase II-deficiëntie, neonatale vorm; Zellwegersyndroom en sterolbiosynthesestoornissen (zie deze termen).

Een prenatale diagnose is mogelijk wanneer 2 pathogene mutaties in de familie geïdentificeerd zijn.

MADD is een autosomaal recessieve aandoening en erfelijkheidsadvisering is mogelijk.

De behandeling van de meer ernstige fenotypes impliceert de beperking van zowel vet- als eiwitopname en het volgen van een koolhydratenrijk dieet. Het strikt vermijden van vasten en andere uitlokkende factoren zijn noodzakelijk. Noodregimes moeten beschikbaar zijn voor elke metabole decompensatie. Riboflavinesuppletie van 100-400 mg/dag is een zeer effectieve behandeling voor patiënten met rr-MADD en hetzelfde geldt voor CoQ10-suppletie in sommige gevallen. Voor matig ernstige gevallen werd 3-hydroxybutyraat met succes aangewend, maar verdere studies zijn nog nodig.

MADD-S is altijd fataal. Mildere fenotypen hebben een meer gunstige prognose.