De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

FSHD is een zeldzame familiale ziekte met een geschatte prevalentie van 1/20.000. Het is de derde meest voorkomende vorm van erfelijke myopathie.

Aanvang van de ziekte vindt plaats tussen de leeftijd van 3 en 60 jaar. De progressie van de ziekte is meestal traag maar sommige patiënten vertonen stabiele periodes gevolgd door periodes met snelle achteruitgang. Vroege aanvang van FSHD is geassocieerd met een meer wijdverspreide spierzwakte. De initiële manifestatie is zwakte van het gelaat (moeilijkheden met fluiten, lachen en sluiten van de ogen) maar de voornaamste klacht betreft de schouders (moeilijkheden om de armen op te heffen, afstaande schouderbladen en afhellende schouders). Wanneer de ziekte verder evolueert, wordt de dorsaalflexie van het polsgewricht bemoeilijkt, worden de buikspieren getroffen, en verzwakken de onderste ledematen met vooral een effect op de strekspieren van de voeten en dan de knieën. Er bestaat een significante klinische variabiliteit en er werden reeds atypische manifestaties gerapporteerd. in zeldzame gevallen kunnen ook sensorische, cardiale en neurologische kenmerken aanwezig zijn.

Er werden twee genetische subtypes van FSHD geïdentificeerd: de klassieke vorm (FSHD1) die is geassocieerd met pathogene contracties van D4Z4 in de regio 4qA van chromosoom 4, en FSHD2 die is geassocieerd met mutaties in SMCHD1 (18p11.32). In FSHD1 zijn contracties van de repetitieve elementen geassocieerd met lokale hypomethylatie en een gewijzigde relaxatie van het chromatine op chromosoom 4, hetgeen de waarschijnlijkheid van toxische expressie van het DUX4 (4q35.2) gen in skeletspieren verhoogt. Patiënten met FSHD2 die een mutatie in SMCHD1 dragen, hebben uitgesproken hypomethylatie op chromosomen 4 en 10, waardoor chromosoom 4 het toxische DUX4 transcript tot expressie kan brengen. Er wordt vermoed dat SMCHD1 kan optreden als genetische factor bij FSHD1 aangezien mutaties in het SMCHD1 gen werden geïdentificeerd in individuen met een ernstiger fenotype en het SMCHD1 proteïne rechtstreeks bindt op D4Z4 en de somatische expressie ervan onderdrukt.

De diagnose van FSHD1 is gebaseerd op de identificatie van pathogene contractie van D4Z4 (minder dan 10 D4Z4 repetitieve elementen) in de regio 4qA van chromosoom 4 (permissief). In dit geval is het overgebleven aantal D4Z4 elementen omgekeerd evenredig met de ernst van de ziekte. Indien het fenotype van FSHD niet is geassocieerd met pathogene contractie van D4Z4, alsook in families gediagnosticeerd met FSHD1 en tot 5-7 D4Z4 repetitieve elementen waar individuen een ernstig fenotype vertonen, dienen mutaties in SMCHD1 onderzocht te worden.

Differentiële diagnoses omvatten voornamelijk limb-girdle-spierdystrofie, maar ook neuromusculaire ziekten die afstaande schouderbladen vertonen zoals de ziekte van Pompe met late aanvang, endocriene myopathie, inclusielichaammyopathie met ziekte van Paget van het bot en frontotemporale dementie (zie deze termen), proximale neuropathieën of neuronopathieën.

Bij zowel FSHD1 als FSHD2 gebeurt de overdracht op een autosomaal dominante manier. De penetrantie bij FSHD1 is onvolledig en bij ongeveer 30% van de dragers manifesteert de ziekte zich niet. Mozaïcisme zou kunnen verklaren hoe ernstige vormen van de ziekte kunnen voorkomen bij kinderen geboren uit ouders die geen kenmerken van de ziekte vertonen. In sommige families kan digenetische overerving van de genetische factoren voor zowel FSHD1 als FSHD2 de ernst van de ziekte modificeren. Bijgevolg vormen erfelijkheidsadvies en prenatale diagnose een uitdaging.

De behandeling is symptomatisch en gericht op het voorkomen van stijve en pijnlijke gewrichten door passieve mobilisatie en toediening van pijnstillers. In ernstige gevallen kan ondersteuning van de ademhaling nodig zijn. Chirurgische behandeling omvat fixatie van de schouderbladen, wat tot een verbeterd bereik van de armbewegingen kan leiden.

De prognose hangt af van de mate van het verlies aan functionele capaciteiten, meer de levensverwachting is niet verlaagd, tenzij in zeldzame gevallen waar de ademhaling getroffen is.