De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Fosforibosylpyrofosfaat (PRPP)-synthetase-superactiviteit is een zeldzame aandoening, waarvan tot op heden 30 families werden beschreven in de literatuur. Voornamelijk mannen worden getroffen.

De meeste individuen (ongeveer 75%) worden getroffen door de mildere vorm (milde PRPP-synthetase-superactiviteit), die zich manifesteert in de late adolescentie of vroege volwassenheid, meestal met urinezuur-kristalurie en (in nier en/of de blaas) urinestenen, gevolgd door ontwikkeling van jichtartritis en uiteindelijk nierfalen door obstructieve uropathie ten gevolge van afzetting van urinezuurkristallen. De ernstige vorm (ernstige PRPP-synthetase-superactiviteit) begint meestal in de zuigelingentijd of vroege kindertijd en heeft dezelfde klinische kenmerken als de milde vorm, maar vertoont ook neurologische stoornissen, vooral sensorineuraal gehoorverlies, hypotonie, ataxie, ontwikkelingsachterstand en/of intellectuele achterstand. Vrouwen die heterozygote drager zijn, zijn asymptomatisch of vertonen milde metabole en neurologische symptomen.

De ziekte is het gevolg van overactiviteit van ribosefosfaat-pyrofosfokinase 1 (PRS-I), een enzym dat synthese katalyseert van PRPP, een cofactor die tussenkomt bij synthese van purine- en pyrimidine-nucleotiden. Overactiviteit van PRS-I leidt tot overproductie van purine-nucleotiden en urinezuur (een afvalproduct van de afbraak van purine). Bij de ernstige vorm wordt overactiviteit van PRS-I veroorzaakt door puntmutaties met functiewinst in het open leesraam van het gen PRPS1 (Xq22.3), dat codeert voor PRS-I. Deze mutaties leiden tot verstoorde allosterische controle van de activiteit van de PRS-I-isovorm. Aangezien er geen mutaties werden aangetroffen in PRPS1, is het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de milde vorm nog niet goed gekend, maar het lijkt gekoppeld te zijn aan verhoogde transcriptie van PRPS1 Mutaties met functieverlies in PRPS1 zijn gerelateerd aan ziekte van Charcot-Marie-Tooth X type 5, X-gebonden niet-syndromale sensorineurale doofheid en syndroom van Arts, en deze ziekten maken deel uit van een spectrum van PRPS1-gerelateerde aandoeningen.

Bij beide vormen is diagnose gebaseerd op analyse van bloed en urine waarbij hyperurikemie, hyperuricosurie, en urinezuur-kristalurie aangetoond worden. Diagnose wordt bevestigd door analyse van PRS enzym waarbij verhoogde activiteit van PRS-I wordt aangetoond in fibroblasten, lymfoblasten, en erytrocyten. Diagnose van de ernstige vorm wordt ook bevestigd door moleculair genetisch testen.

Differentiële diagnoses zijn onder meer deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase en psychomotorische achterstand door deficiëntie van S-adenosylhomocysteïnehydrolase.

Prenataal genetisch testen bij mannelijke foetussen is mogelijk indien de mutatie reeds eerder werd geïdentificeerd in de familie.

Superactiviteit van PRPP-synthetase is een X-gebonden recessieve aandoening met volledige penetrantie. Een getroffen moeder heeft een kans van 50% om de mutatie door te geven aan om het even welke nakomeling, terwijl een getroffen vader de mutatie enkel doorgeeft aan zijn dochters. Er werden ook de novo mutaties in PRPS1 gerapporteerd. Vrouwen die heterozygote drager zijn, zijn asymptomatisch of vertonen milde metabole en neurologische symptomen.

Behandeling van overproductie van urinezuur met remmers van xanthine-oxidase zoals allopurinol of febuxostat slaagt in het omkeren of voorkomen van de gevolgen van hyperurikemie en hyperuricosurie. Dagelijkse inname van veel vocht wordt aangeraden, alsook, indien nodig, kaliumcitraat om urine te alkaliseren en zodoende vorming van nierstenen te vermijden. Dieet arm aan purine en fructose, in combinatie met regelmatige controle van de hoeveelheid urinezuur in serum zijn essentieel. Voor patiënten met de ernstige vorm worden regelmatige audiometrische en neurologische onderzoeken aangeraden.

De prognose is onzeker voor de ernstige vorm van de ziekte. Zonder gepaste behandeling kan ernstig jicht leiden tot nierfunctiestoornis. Er dient opgemerkt te worden dat de interventies geen gekend gunstig effect hebben op gehoorverlies of neurologische functiestoornis.