De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden ongeveer 150 gevallen gerapporteerd, voornamelijk in Turkse en Mediterraanse populaties. Van de drie gekende types lijkt GS type 2 het meest voor te komen, terwijl GS type 3 het minst voorkomt.

GS komt voor in de zuigelingentijd tot de kindertijd. Naast de zilvergrijze schijn van het haar en de lichtgekleurde huid, vertonen patiënten met GS type 1 motorische ontwikkelingsachterstand, intellectuele beperking en hypotonie. Patiënten met GS type 2 vertonen dezelfde kenmerken van hypopigmentatie maar geassocieerd met immune pathologie. Patiënten vertonen een cytotoxisch defect van lymfocyten, wat leidt tot een ongecontroleerde T-lymfocyt- en macrofaag-activatiesyndroom, ook gekend als hemofagocytair syndroom (HLH), waarbij geactiveerde T-cellen en macrofagen de lymfeklieren en andere organen (inclusief de hersenen) infiltreren en hemofagocytose veroorzaken. Patiënten met GS type 2 vertonen mogelijk neurologische symptomen als gevolg van infiltratie van de hersenen door de geactiveerde hematopoëtische cellen. Bij patiënten met GS type 3 is hypopigmentatie van de huid en het haar het enige kenmerk.

GS type 1 wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen MYO5A (15q21), dat codeert voor myosine-Va, en komt waarschijnlijk overeen met ziekte van Elejalde. GS type 2 wordt veroorzaakt door mutaties in het gen RAB27A. De genen MYO5A en RAB27A zijn gelokaliseerd in dezelfde chromosomale regio 15q21 en coderen voor proteïnen met een belangrijke rol in intracellulair vesiculair transport. Myosine-Va regelt het transport van organellen in zowel melanocyten als zenuwcellen, terwijl Rab-27A exocytose controleert, voornamelijk van cytotoxische granulen. Het cytotoxisch defect veroorzaakt door mutaties in RAB27A is verantwoordelijk voor het hemofagocytair syndroom dat wordt waargenomen. GS type 3 is het gevolg van mutaties in het gen MLPH, dat codeert voor melanofiline, een proteïne dat een complex vormt met Rab-27A en myosine-Va en tussenkomt in het transport van melanosomen in melanocyten.

De diagnose van de drie types van GS kan bepaald worden door de klinische tekenen en lichtmicroscopisch onderzoek dat grote clusters van pigment in haarschachten en de accumulatie van rijpe melanosomen in melanocyten aantoont. GS type 2 wordt gekarakteriseerd door een afname van degranulatie en cytotoxiciteit van T- en NK-lymfocyten. Bij GS type 1 of 3 werden geen immunologische of cytotoxische defecten waargenomen. Dus, gebaseerd op de klinische en biologische kenmerken van de patiënt, kan het type van GS bevestigd worden aan de hand van sequentiebepaling van het overeenkomstige causale gen.

GS kan onderscheiden worden van syndroom van Chediak-Higashi door het gebrek aan gigantische granulen in granulocyten van GS-patiënten. De differentiële diagnose van GS type 1 omvat ook ziekte van Elejalde.

Prenatale diagnose van GS type 1 en 2 kan uitgevoerd worden aan de hand van een vlokkentest met sequentiebepaling van respectievelijk het gen MYO5A of het gen RAB27A.

GS is een autosomaal recessieve stoornis en erfelijkheidsadvies is mogelijk om getroffen koppels te informeren over het risico van 25% dat ze lopen om een getroffen kind te krijgen.

Behandeling voor GS type 1 is louter symptomatisch. In geval van GS type 2 is het hemofagocytair syndroom vaak fataal en de enige remedie is hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Momenteel bestaat er geen specifieke behandeling voor GS type 3.

Indien er geen behandeling volgt met HSCT is de prognose voor overleving op lange termijn bij GS type 2 relatief slecht, en overleven veel patiënten het eerste decennium niet. De prognose van GS type 1 is goed. GS type 3 dient eerder als een fenotype van de pigmentatie beschouwd te worden dan als een pathologie, en heeft een prognose gelijkaardig aan die van de controlepopulatie.