De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

CRTR-D werd wereldwijd in meer dan 150 individuen gerapporteerd.

De aanvang van symptomen vindt plaats in de zuigelingentijd, meestal voor de leeftijd van 2 jaar. Vooral mannen worden getroffen, maar ook vrouwen kunnen verscheidene combinaties en gradaties van ernst van ziektesymptomen vertonen. CRTR-D wordt consistent gekarakteriseerd door milde tot ernstige intellectuele beperking en expressieve spraak- en taalachterstand. Gedragsstoornissen (vooral autisme en hyperactiviteit) zijn aanwezig bij alle getroffen individuen. Vaak lijden ze ook aan insulten en kunnen ze een lage gewichtstoename, spierhypotonie, en een geringe spiermassa vertonen. Bij meerdere getroffen mannelijke patiënten werden subtiele dysmorfe kenmerken gerapporteerd, waaronder hypoplasie van het middengezicht, een lang gezicht, en een prominente kin. Soms kunnen ook epilepsie en extrapiramidale symptomen voorkomen. Bij volwassen patiënten werden cardiale en gastro-intestinale stoornissen gerapporteerd. Vrouwelijke dragers zijn doorgaans asymptomatisch, maar bij sommigen werden leermoeilijkheden gerapporteerd.

CRTR-D is voornamelijk te wijten aan leesraamverschuivingen en mutaties van spliceplaatsen in het gen voor de creatinetransporter, SLC6A8 (Xq28), die leiden tot cerebrale creatinedeficiëntie. Naar schatting 20% van de mutaties in SLC6A8 zijn het gevolg van de novo mutaties, of germinaal of somatisch mozaïcisme.

Diagnose dient klinisch vermoed te worden bij kinderen met een algemene ontwikkelingsachterstand/intellectuele invaliditeit plus autistisch gedrag, aangezien deze als risicogevallen beschouwd worden. Diagnose is gebaseerd op het bepalen van de excretie van creatine in de urine (die verhoogd is, vooral wanneer het gemeten wordt als de verhouding tussen creatine en creatinine in de urine) en het aantonen van creatinedeficiëntie in de hersenen (zoals getoond met magnetische resonantie spectroscopie). Deze kenmerken zijn minder uitgesproken bij vrouwen. Diagnose wordt bevestigd door genetisch testen voor mutaties in het gen SLC6A8. Analyses van de opname van creatine in gecultiveerde fibroblasten worden gebruikt om de pathologische relevantie na te gaan van genetische varianten met een onduidelijke significantie.

Differentiële diagnoses omvatten andere stoornissen van creatinedeficiëntiesyndroom zoals guanidinoacetaat-methyltransferasedeficiëntie en L-arginine:glycine-amidinotransferasedeficiëntie (zie deze termen). In geval van partiële cerebrale creatinedeficiëntie dienen argininobarnsteenzuuracidurie, citrullinemie type I, en gyrate atrofie van choroïd en retina (zie deze termen) in overweging genomen te worden.

Pre-implantatie of prenatale genetische diagnose is mogelijk voor risicovolle koppels indien de mutatie werd geïdentificeerd in een getroffen familielid.

CRTR-D komt de novo voor, of wordt op een X-gebonden manier overgeërfd, waarbij een vrouwelijke drager 50% kans heeft om de mutatie door te geven aan een nakomeling. In geval van een familiale voorgeschiedenis wordt aangeraden familieleden die risico lopen te testen op dragerschap.

Behandeling met hoge doses creatine monohydraat, alleen of in combinatie met L-arginine en glycine, heeft bij sommige patiënten geleid tot een verbetering van insulten en gedrag, maar in de meeste gevallen lijkt dit niet de hoeveelheid cerebraal creatine te verhogen. Behandeling kan ook de spiermassa vergroten en de motorische vaardigheden verbeteren, zoals werd waargenomen in een klein cohort.

CRTR-D is geen levensbedreigende ziekte, maar de levensverwachting wordt echter beperkt, voornamelijk bij patiënten die lijden aan ernstige insulten en geassocieerde fysieke gebreken.