De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden minder dan 60 gevallen gerapporteerd in de literatuur.

Syndroom van Marshall-Smith werd oorspronkelijk beschouwd als een aandoening van overgroei op basis van versnelde botmaturatie. Het syndroom wordt gekenmerkt door een dysostose met skeletanomalieën, waaronder progressieve kyfoscoliose, postnataal geen gewichtstoename, kleine gestalte, en osteopenie met fracturen. Er worden brede, kogelvormige falangen alsook grote handen en voeten waargenomen. Neonaten en zuigelingen vertonen meestal voedingsproblemen en obstructie van bovenste luchtwegen met ademnood door glossoptose, laryngomalacie en/of choanale stenose. De meerderheid van de patiënten sterft in de neonatale periode of vroege zuigelingentijd als gevolg van respiratoire complicaties. Respiratoire infecties komen vaak voor. Patiënten die de zuigelingentijd overleven, hebben ook ontwikkelingsachterstand, matige tot ernstige intellectuele achterstand, en gedragsafwijkingen zoals angst en stereotiepe bewegingen. MRI van hersenen toont mogelijk anomalieën van corpus callosum, macrogyrie, pachygyrie, vertraagde myelinisatie, dilatatie van ventrikels, hydrocefalie, en periventriculaire leukomalacie. Typische gelaatskenmerken zijn onder meer hoog voorhoofd, proptosis, blauwe sclerae, hypoplasie van middengezicht, korte neus, ingezakte neusbrug, anteversie van neusgaten, en retrognathie. Visuele stoornis kan optreden als gevolg van hypoplasie van oogzenuw. Hypertrichose, navelbreuk, anomalieën van bindweefsel, en endocriene en cardiovasculaire anomalieën kunnen geassocieerd zijn. In een enkel geval was er gelijktijdige ontwikkeling van Wilmstumor, maar voor het overige is er geen verhoogd risico op ontwikkeling van neoplasma gekend.

Syndroom van Marshall-Smith wordt veroorzaakt door heterozygote de novo varianten in het gen NFIX (Nucleaire Factor I X; 19p13.13). Varianten van NFIX ontsnappen aan nonsense-gemedieerde mRNA-degradatie, wat leidt tot abnormale eiwitten met een abnormale C-terminus (dominant-negatief mechanisme). Het gen NFIX codeert voor een transcriptiefactor van de nucleaire factor 1 familie, en komt tussen bij replicatie, signaaltransductie, en transcriptieprocessen, maar de mechanismen zijn momenteel nog niet helemaal gekend.

Het syndroom is klinisch herkenbaar. De genetische diagnose wordt gesteld door identificatie van een heterozygote pathogene variant in het gen NFIX. De meeste varianten werden geïdentificeerd in exonen 6-10 van het gen.

De differentiële diagnoses voor syndroom van Marshall-Smith zijn syndroom van Sotos, overgroeisyndroom van Malan, syndroom van Weaver, en aandoeningen met botfragiliteit. Deze kunnen van elkaar onderscheiden worden aan de hand van bevindingen van skelet bij radiologisch onderzoek.

Prenatale diagnose is mogelijk indien de causale variant van de ziekte reeds werd geïdentificeerd in de familie. De recente implementatie van prenatale sequentiebepaling van het hele exoom kan leiden tot moleculaire diagnostiek tijdens de zwangerschap.

Syndroom van Marshall-Smith wordt overgeërfd op een autosomaal dominante manier. Alle gekende pathogene varianten treden de novo op, en in deze gevallen het risico voor broers/zussen van de proband zeer laag ten gevolge van mogelijk kiembaanmozaïcisme (lager dan 1%).

Ziektebeheer van syndroom van Marshall-Smith vereist een multidisciplinaire aanpak met geëigende specialisten. Patiënten vereisen symptomatische behandeling voor obstructie van luchtwegen, respiratoire infecties, en voedingsproblemen, alsook specifieke zorg voor botfragiliteit.

De prognose is slecht, en de meeste patiënten sterven in de neonatale periode of vroege zuigelingentijd als gevolg van respiratoire complicaties. Bij enkele patiënten zonder respiratoire complicaties werd langere overleving gerapporteerd.