De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Syndroom van Alström (AS) heeft een voorgestelde prevalentie van 1/1.000.000 in Europa en Noord-Amerika. Er werd een veel hogere frequentie gerapporteerd in sommige populaties met een hoge graad van bloedverwantschap of geografisch geïsoleerde populaties. Wereldwijd werden meer dan 950 gevallen geïdentificeerd.

De klinische kenmerken, aanvangsleeftijd, en ernst kunnen sterk variëren tussen en binnen families. Kegel-staaf retinale dystrofie ontwikkelt meestal binnen enkele weken na de geboorte, met als eerste symptomen nystagmus en extreme fotodysforie of lichtgevoeligheid. De aandoening is progressief en leidt tot blindheid, doorgaans tegen het tweede levensdecennium. De meeste patiënten ontwikkelen mild tot matig, traag progressief, bilateraal sensorineuraal gehoorverlies. Er is bewijs van fibrose in meerdere organen bij AS. DCM manifesteert zich bij ongeveer 2/3 van de patiënten, ofwel in de zuigelingentijd, ofwel tijdens de adolescentie. Patiënten lopen risico op plots congestief hartfalen op eender welke leeftijd. Obesitas met hyperfagie, insulineresistentie en hyperinsulinemie zijn vroege en consistente kenmerken. Leverdisfunctie begint meestal in de kindertijd met steatose (leververvetting). In sommige gevallen kunnen cirrose, portale hypertensie en leverfalen voorkomen. Chronische ziekte van de luchtwegen (bronchitis/pneumonie), pulmonale hypertensie, recurrente middenoorontsteking, en hypertriglyceridemie komen vaak voor. Traag progressieve nefropathie kan leiden tot eindstadium nierfalen. Patiënten hebben typische gelaatskenmerken (dun haar, premature frontale kaalheid, diepliggende ogen met rond gezicht en dikke oren). De meeste kinderen hebben kenmerkende brede, dikke, platte voeten, en korte, stompe vingers en tenen zonder polydactylie of syndactylie. Hypogonadisme bij mannen/hyperandrogenisme bij vrouwen wordt ook gemeld. De meeste patiënten hebben een normale intelligentie, hoewel sommige rapporten wijzen op algehele ontwikkelings- en intellectuele achterstand. Aangezien sommige fenotype langzaam in de tijd ontwikkelen, werden ook niet-klassieke presentaties gerapporteerd.

AS wordt veroorzaakt door mutaties in het gen ALMS1 (2p13.1). De moleculaire functie is momenteel niet gekend, maar een rol in ciliaire functie, controle van de celcyclus, en intracellulair transport werden geopperd.

Diagnose is gebaseerd op de geobserveerde klinische kenmerken (majeur/mineur), en doorgaans bevestigd door genetisch testen. Familiale voorgeschiedenis wordt beschouwd als een hoofdcriterium bij de diagnose van AS.

De differentiële diagnose omvat syndroom van Bardet-Biedl, syndroom van Biemond type 2, syndroom van Wolfram, syndroom van Cohen, familiale geïsoleerde DCM en mitochondriale stoornissen.

Prenataal onderzoek kan aangeboden worden indien eerder mutaties in ALMS1 werden geïdentificeerd bij een familielid.

AS wordt autosomaal recessief overgeërfd en erfelijkheidsadvies wordt aanbevolen.

Ziektebeheer dient alerte opvolging en behandeling van de opkomende klinische manifestaties te omvatten. Rood-oranje getinte brilglazen op sterkte kunnen fotofobie verminderen. Aangezien blindheid in alle gevallen voorkomt, is een vroege planning van scholing essentieel om patiënten Braille, computervaardigheden en adaptieve leefvaardigheden te leren. Bilaterale digitale hoorapparaten en cochleaire implantaten kunnen de gehoorcapaciteit verbeteren. Hartfalen wordt voornamelijk behandeld met remmers van angiotensine-converterend enzym (ACE), bètablokkers, diuretica, en digoxine. Harttransplantatie dient ook overwogen te worden. Diabetes kan worden beheerd met een vet- en suikerarm dieet, lichaamsbeweging, metformine, glitazonen, incretine-analogen, en SGLT2-remmers (voordelig in 2/3 of van de gevallen). Bètablokkers, sclerotherapie van de oesofageale aders, en bandligatie worden meestal gebruikt om portale hypertensie te behandelen. Bij onsuccesvolle gevallen kan een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt nodig zijn. Bij mensen met nierziekte kunnen ACE-remmers overwogen worden. In verschillende gevallen was niertransplantatie succesvol. Nieuwe geneesmiddelen worden getest in klinische studies, waaronder PBI-4050 (fase 2 voltooid), een verbinding met antifibrotische en anti-inflammatoire eigenschappen, en setmelanotide voor de behandeling van hyperfagie bij zeldzame vormen van genetische obesitas waaronder AS.

Hoewel de levensduur van AS-patiënten korter kan zijn, kunnen vroege diagnose en interventie de progressie temperen en de levensduur en levenskwaliteit van patiënten verbeteren.