De portaalsite voor zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van LCA bedraagt 1/50.000-1/33.000 levendgeborenen en vertegenwoordigt 5% van alle retinale dystrofieën en 20% van alle gevallen van blindheid bij schoolgaande kinderen.

LCA wordt gekarakteriseerd door ernstig verminderde gezichtsscherpte (minder dan of gelijk aan 20/400) of blindheid binnen het eerste levensjaar. Trage pupilreflexen, zwervende oogbewegingen, fotofobie, sterke hyperopie (verziendheid), nystagmus, convergent strabisme of keratoconus kunnen voorkomen, afhankelijk van de genetische oorzaak. Het oculo-digitale teken van Franceschetti bestaande uit porren, duwen en wrijven op de ogen, is pathognomonisch. LCA kan geassocieerd zijn met mutaties in genen gekoppeld aan syndromen die zich uiten met een vertraagde neurologische ontwikkeling, intellectuele beperking, oculomotorische apraxie-achtig gedrag (moeilijkheden om het oog te bewegen) en nierdisfunctie.

Tot op heden werden mutaties in genen die coderen voor netvlies-specifieke proteïnen gerapporteerd als oorzaak voor LCA. Deze omvatten GUCY2D (17p13.1), CEP290 (12q21.33), RPGRIP1 (14q11.2), RDH12 (14q24.1), SPATA7 (14q31.3), AIPL1 (17p13.1), RD3 (1q32.3), CRB1 (1q31-q32.1), CRX (19q13.3), IMPDH1 (7q31.3-q32), IQCB1 (3q21.1), KCNJ13 (2q37), LCA5 (6q14), NMNAT1 (1p36.22), en TULP1 (6p21.3). Deze mutaties veroorzaken ernstige functionele beperkingen of zijn vooral gerelateerd aan retinale dystrofieën. Mutaties in het gen CRX of in het gen IMPDH1 kunnen een vroege en ernstige aanvang van de ziekte veroorzaken. Patiënten met mutaties in GUCY2D vertonen zeer traag evoluerende morfologische degeneratie en een overwegend functioneel defect.

De diagnose is gebaseerd op: klinische observatie die een pupilreflex aantoont die reeds vroeg in het leven traag of bijna afwezig kan zijn; bevindingen van fundoscopie die verzwakking van de retinale bloedvaten onthullen, samen met variabele aanwijzingen van netvliesdegeneratie (gaande van bijna onbeduidend tot een algeheel granulair uiterlijk). De diagnose wordt bevestigd door ERG met verdoving tegen of onder de drempelwaarde. Moleculaire diagnose is onontbeerlijk en kan uitgevoerd worden met gebruik van een `arrayed primer extension' (APEX) chip (test een subset van gekende mutaties in gekende LCA-genen; diagnose gerealiseerd in 50-70% van de gevallen) en 'next generation sequencing' (NGS) (bepaalt de volledige sequentie van de gekende gerapporteerde genen; dit is de voorkeursmethode die tot 90% van de patiënten dekt). Bevestiging van de geïdentificeerde mutaties en segregatieanalyse bij de ouders met Sanger-sequencing is de laatste stap.

Differentiële diagnoses omvatten retinitis pigmentosa, syndroom van Alström, syndroom van Joubert, ziekte van Stargardt, syndroom van Senior-Loken, conorenaal syndroom en infantiele neuronale ceroïdlipofuscinose. Corticale blindheid is een frequente verkeerde diagnose wanneer er beperkte toegang is tot functionele testen of morfologisch onderzoek met hoge resolutie.

Prenatale diagnose kan door gespecialiseerde laboratoria aangeboden worden aan risicokoppels met geïdentificeerde ziekte-veroorzakende mutaties.

LCA is doorgaans een autosomaal recessief overgeërfde ziekte. In zeldzame gevallen worden mutaties in de genen CRX of IMPDH1 overgeërfd op een autosomaal dominante manier die kan overlappen met de diagnose van LCA.

Momenteel is LCA een ongeneeslijke ziekte. Behandeling is voornamelijk ondersteunend en omvat correctie van de refractiefout en gebruik van hulpmiddelen voor slechtzienden. Herhaaldelijk porren en duwen op de ogen dient ontmoedigd te worden. Periodieke oogheelkundige evaluatie en beoordeling van de aanwezigheid van amblyopie, glaucoom of cataract dienen uitgevoerd te worden. Momenteel worden therapieën onderzocht, waaronder gentherapie (voornamelijk voor RPGRIP en CEP290) en optogenetica (gericht genetisch inbrengen van lichtgevoelige moleculen in overgebleven cellen in een gedegenereerd netvlies).

Doorgaans verslechtert het zicht met het ouder worden tot volledige blindheid wordt waargenomen, meestal ten laatste tegen het derde of vierde levensdecennium.