Zoek een zeldzame ziekte
Andere zoekoptie(s)
Deficiëntie van mitochondriaal trifunctioneel proteïne
Definitie ziekte
Een zeldzame stoornis van de vetzuuroxidatie, gekarakteriseerd door een breed klinisch spectrum gaande van ernstige neonatale manifestaties zoals cardiomyopathie, hypoglycemie, metabole acidose, skeletmyopathie, neuropathie, leverziekte, en overlijden tot een mild fenotype met perifere polyneuropathie, episodische rabdomyolyse, en pigmentretinopathie.
ORPHA:746
Classification level: AandoeningSamenvatting
Epidemiologie
Minder dan 100 gevallen van TFPD werden gerapporteerd in de literatuur.
Klinische beschrijving
De ernstige vorm met neonatale aanvang manifesteert zich als leververvetting, cardiomyopathie, skeletmyopathie en neuropathie en is meestal fataal. Een matig ernstige vorm, met aanvang in de neonatale periode tot de leeftijd van 18 maanden, presenteert zich primair met hypoketotische hypoglycemie en metabole acidose die vaak uitgelokt worden door langdurig vasten en/of bijkomende ziekten. Beide vormen kunnen zich manifesteren met neuropathie, met of zonder cardiomyopathie, en kunnen fataal zijn. De milde vorm fuseert met de matig ernstige infantiele vorm en kan zich presenteren vanaf een leeftijd van enkele maanden tot de adolescentie als een perifere polyneuropathie met episodische rabdomyolyse, veroorzaakt door langdurig vasten, ziekte, sport of de blootstelling aan hitte of kou. Respiratoire insufficiëntie doet zich voor, geassocieerd met de episoden van rabdomyolyse. Een pigmentaire retinopathie kan zich ook ontwikkelen met de tijd. Heel occasioneel presenteren volwassenen zich voor de eerste keer met een niet eerder herkende ziekte.
Etiologie
Het TFP, bestaande uit 4 alfa- en 4 bèta-subeenheden, katalyseert 3 stappen in de mitochondriale bèta-oxidatie van vetzuren, i.e. de lange keten 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase (LCHAD)-, de lange keten enoyl-CoA-hydratase (LCEH)- en lange keten thiolase (LCTH)-stappen. Het HADHA-gen (2p23) codeert voor de enzymen LCEH en LCHAD en het HADHB-gen (2p23) codeert voor het LCTH-enzym. Twee mutaties in één van deze twee genen veroorzaken TFPD.
Diagnostische methodes
De meting van organische zuren in urine kan een C6-C14 (hydroxy) dicarbonacidurie tonen en anlayse van acylcarnitine in het bloed toont vaak verhoogde concentraties aan lange keten hydroxyacyl carnitine soorten (C14-OH, C16-OH, C18-OH, C18:1-OH) aan. Zowel urine- en bloedmerkers zijn minder betrouwbaar en meer variabel dan die bij LCHAD-deficiëntie (zie deze term). Dit is omdat defecten in LCEH de vorming van hydroxy-metabolieten kunnen blokkeren. In gekweekte fibroblasten wordt verminderde enzymactiviteit in ten minste twee (gewoonlijk alle 3) enzymen geobserveerd. Moleculaire analyse die bi-allelische niet-1528C>G mutaties in het HADHA-gen of bi-allelische mutaties in het HADHB-i>-gen bevestigt, beaamt de diagnose. Screening van pasgeborenen is beschikbaar in Oostenrijk, Tsjechië, Denemarken, Duitsland, Hongarije, IJsland, Nederland en Portugal.
Differentiële diagnose
Wiegendood en geïsoleerde LCHAD-deficiëntie (zie deze term) maken deel uit van de differentiële diagnose. LCHAD-deficiëntie is klinisch niet te onderscheiden van ernstige TFPD.
Antenatale diagnose
Een prenatale diagnose is mogelijk door het analyseren van de enzymactiviteit in stalen van chorionvilli, eens een TFP-deficiëntie werd vastgesteld in het indexgeval/familie. Moleculaire analyse is de geprefereerde optie wanneer twee mutaties werden geïdentificeerd in een gezin.
Genetisch advies
TFPD is een autosomaal recessieve aandoening en erfelijkheidsadvies is mogelijk.
Beheer en behandeling
De behandeling omvat het volgen van een vetarm dieet met een restrictie van de inname van lange keten-vetzuren en substitutie met middellange keten-vetzuren. Vasten en blootstelling aan extreme omstandigheden moeten strikt vermeden worden en lichaamsbeweging moet worden beperkt.
Prognose
De prognose voor de ernstige neonatale vorm van TFPD is zeer slecht. De prognose voor de milde vorm met aanvang op latere leeftijd is veel gunstiger.
Aanvullende informatie